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細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第十七章,CellCommunicationandSignalTransduction,概述,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo):signaltransduction外源信息傳入細(xì)胞內(nèi)并引起細(xì)胞應(yīng)答的過(guò)程.,多細(xì)胞生物——通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。,細(xì)胞通訊:cellcommnucation細(xì)胞間相互識(shí)別.,,,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞對(duì)環(huán)境信號(hào)的應(yīng)答，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終調(diào)節(jié)基因表達(dá)和代謝的生理反應(yīng)。,,,,,細(xì)胞信息傳遞方式,①通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸,②通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為信息物質(zhì),跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)和受體,一、細(xì)胞間通訊類(lèi)型,定義細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱(chēng)，又稱(chēng)作第一信使。,,,,,二、化學(xué)信號(hào)的種類(lèi),(一)信號(hào)分子1.膜表面信號(hào)分子糖蛋白,糖脂2.化學(xué)信號(hào)分子脂溶性,水溶性;激素;神經(jīng)遞質(zhì);細(xì)胞因子,生長(zhǎng)因子.,,細(xì)胞和信號(hào)分子之間的關(guān)系：,,cell,s,s,s,,,,,,,cell,cell,cell,s,,,,,化學(xué)性質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類(lèi)（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類(lèi)固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,,,由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。,例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,,,內(nèi)分泌信號(hào),特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。,例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為,含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等,類(lèi)固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位：,胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類(lèi)固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素,,旁分泌信號(hào)(paracrinesignal?,特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。,例如生長(zhǎng)因子、前列腺素等。,氣體信號(hào),例如*NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO,其他,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱(chēng)為自分泌信號(hào)(autocrinesignal),有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲(chóng)的性激素。,激素的作用機(jī)制,水溶性激素：蛋白質(zhì)、肽類(lèi)激素兒茶酚胺類(lèi)激素,脂溶性激素：類(lèi)固醇類(lèi)激素甲狀腺激素視黃酸,1,2,圖16-1,（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),定義,細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。,,化學(xué)性質(zhì),※第三信使(thirdmessenger),負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱(chēng)為DNA結(jié)合蛋白，是一類(lèi)可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。,在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,※第二信使(secondarymessenger),,,細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑,,,,,目錄,三、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式,內(nèi)分泌旁分泌自分泌,,,①作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱(chēng)為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱(chēng)為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。,,,,,4.突觸傳遞,1.內(nèi)分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.旁分泌,5.氣體分子（擴(kuò)散）,圖17-1,三、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式,3.自分泌,四、受體,Receptor,能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱(chēng)配體(ligand)。,（一）受體的定義,是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的糖蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。,,,,,,二、受體的特征,配體－受體結(jié)合曲線(xiàn),,,,,,（三）受體的分類(lèi)與結(jié)構(gòu),存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類(lèi)：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。,膜受體(membranereceptor),,,,,目錄,,,受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi),受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：,細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體,接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。,,,1.離子通道受體——配體依賴(lài)性離子通道,,乙酰膽堿受體,作用：參與電興奮性細(xì)胞間的突觸信號(hào)快速傳遞特點(diǎn)：受體本身構(gòu)成離子通道舉例：N型乙酰膽堿，γ-氨基丁酸受體,,乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能,2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱(chēng)七個(gè)跨膜?螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表?-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,,,,,目錄,七跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體）,A酶Aa受體——G蛋白——效應(yīng)蛋白離子通道,,,,圖17-3,特點(diǎn)：受體本身具有“酶”活性受體結(jié)合部位在外催化部位在內(nèi),,,圖17-4,,3.催化型受體,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體?insulingrowthfactorreceptor,IGF-R??表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,,,,,目錄,酶活性的受體結(jié)構(gòu)PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域GC：鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域,,,,,目錄,三種膜受體的特點(diǎn),⑴受體的結(jié)構(gòu),4.核受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性,,DNA結(jié)合區(qū),,含有鋅指結(jié)構(gòu),激素結(jié)合區(qū),,位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,鉸鏈區(qū),細(xì)胞內(nèi)受體------轉(zhuǎn)錄因子(蛋白質(zhì))三個(gè)結(jié)構(gòu)域:“激素結(jié)合區(qū)”“DNA結(jié)合區(qū)”:高度同源性.富含Cys,鋅指結(jié)構(gòu)“變區(qū)”:激活轉(zhuǎn)錄(啟動(dòng)子/細(xì)胞專(zhuān)一性),,核受體結(jié)構(gòu)示意圖,,,,,目錄,受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),*受體的N端可有不同的糖基化。,*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。,*胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。,,,,一、G蛋白(guanylatebindingprotein),鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白，是一類(lèi)和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由?、?、?三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型,,,第二節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),,,,七跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體）,,(一)G蛋白結(jié)構(gòu)：,,,1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)2.結(jié)構(gòu)：αβγ三種亞基固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)3.特性：具GTP酶的活性,,,(二)G蛋白的種類(lèi),,,種類(lèi)：Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-β,,,,二、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制,（一）Gs的作用機(jī)制RS和AC的偶聯(lián)蛋白，產(chǎn)生腺苷酸環(huán)化酶,兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變,,,,,目錄,,R,,Ｒ,,H,AC,GDP,GTP,β,γ,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,Ｇ的作用機(jī)制,,,信號(hào)分子,受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,ATPcAMP,A激酶,ProPro-p,生理功能調(diào)節(jié),,,,,,,,,,,,,（三）Gq的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,信號(hào)分子---------R—PIP2--------IP3------DG----Ca++,G蛋白循環(huán),三、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,cAMP-蛋白激酶途徑,–Ca2+-依賴(lài)性蛋白激酶途徑,cGMP-蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子??途徑,TGF-β途徑,,（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA),,1.cAMP的合成與分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),,,2．cAMP的作用機(jī)理,PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基,,,,,目錄,R,,,R,,,（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）,R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基,,,,,cAMP,蛋白激酶A,Ｃ,Ｃ,,,3．PKA的作用,⑴對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用,通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。,腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響,腎上腺素＋受體,,腎上腺素受體復(fù)合物,,激活Ｇ蛋白,,激活A(yù)C,ATP,,cAMP,,,,,,目錄,受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱(chēng)為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,,,ATP,cAMP,,,,,蛋白磷酸化,Ｃ,Ｃ,,,結(jié)構(gòu)基因,,ＣＲＥＢ,ＣＲＥＢ,細(xì)胞核,ＣＲＥ,DNA,,,蛋白質(zhì),,cAMP-蛋白激酶A途徑※,,,,,,,+,,+,G蛋白活化,（αs－GTP）,,+,ATP,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白,蛋白激酶C(PKC),磷脂酶C(PLC),甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3),Ca2+,組成：,（二）DG/Ca2+－PKC信號(hào)通路,1.雙信使（DAG，IP3）產(chǎn)生與滅活,PIP2,,PLC,DAG+IP３,激素＋受體,,G蛋白活化（αp－GTP）,,＋,,磷脂酰肌醇4，5二磷酸,質(zhì)膜,胞漿,第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡與Ca2+信號(hào)通路,1.Ca2+信號(hào)產(chǎn)生與終止,組成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),磷脂酶C(phospholipaseC,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3),,(1)DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,,PLC,DAG+IP３,除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過(guò)下面途徑生成DAG。,磷脂酰膽堿(PC),磷脂酸(PA)+膽堿,DAG,,,磷脂酶D(PLD),DAG，IP3的功能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放,(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能,結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)域和催化域。,分類(lèi),,Ca2+依賴(lài)型：?，?，?，,Ca2+非依賴(lài)型：?、?、?、?、?,②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。,*PKC的生理功能,①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化,,,,,目錄,二、鈣調(diào)素（Calmodulin）a.結(jié)構(gòu):單鏈多肽4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)b.作用別構(gòu)(1)Ca2+CaM(+)直接與靶酶結(jié)合(2)Ca2+CaM效應(yīng)CaM激酶(CaM-PK),,,,,,,,,,,,,,,,,,CaM,鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。,鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn),鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。,乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等,,胞液Ca2+濃度升高,,CaM,,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶（CaM-K）。,專(zhuān)一功能CaM-K,多功能CaM-K,,肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成,Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶I,Ca2+/CaM-依賴(lài)性激酶II,,三.CaM激酶信號(hào)通路,第四節(jié)催化型受體和酶偶聯(lián)受體的信號(hào)傳導(dǎo),1.受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體,2.非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK,酪氨酸蛋白激酶,生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于PTK,部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖,,1.受體的結(jié)構(gòu)（PTK)環(huán)狀受體——配體依賴(lài)性離子通道4-5個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基由4-5α－跨膜螺旋組成,受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),信號(hào)分子受體受體酶活性的激活Ras途徑,生長(zhǎng)因子具有酪氨酸激酶活性受體二聚體機(jī)制,受體酪氨酸激酶EGF+EGF受體Pro-P(cascade反應(yīng))(Tyr激酶)(Ras途徑)“受體二聚體”機(jī)制激活受體Tyr結(jié)構(gòu)式(自身磷酸化),,,,,,,,,,,,TPK催化受體型,,1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）,SH2域(srchomology2domain)細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,,組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似與G蛋白的G?亞基,Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,,,,,目錄,Ras途徑1.具有SH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)A.SH:SRChomology癌基因Src中發(fā)現(xiàn)的一段序列B.二種結(jié)構(gòu)域SH2---識(shí)別磷酸化的Tyr殘基e.g.GAP(和激活受體結(jié)合)GRB2SH3----與其它蛋白質(zhì)結(jié)合,,,,,,,,,,,,,,,,,Ras下游的信號(hào)介導(dǎo)物,圖17-17,,終止活性,啟動(dòng)活性,圖17-15,,,細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等,,具PTK活性的受體,,,Ras-GTP,,細(xì)胞膜,二聚化,,,,,目錄,干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,,,,,目錄,受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)特點(diǎn)：受體具GC活性無(wú)需G蛋白介導(dǎo),,（二）鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶的信號(hào)傳導(dǎo),信號(hào)分子,受體,GTPcGMP,G激酶,ProPro-p,生理功能調(diào)節(jié),,,,,,,,,,受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),,心鈉素NO,,二、酪氨酸激酶偶聯(lián)型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),信號(hào)分子受體受體酶活性的激活Ras途徑,生長(zhǎng)因子具有酪氨酸激酶活性受體二聚體機(jī)制,（一）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體EGF+EGF受體Pro-P(cascade反應(yīng))(Tyr激酶)(Ras途徑)“受體二聚體”機(jī)制激活受體Tyr結(jié)構(gòu)式(自身磷酸化),,,,,,,,,,,,圖17-14,NF-?B的激活過(guò)程示意圖,,,,,目錄,JAK-STAT信號(hào)通路,T細(xì)胞抗原受體、B細(xì)胞抗原受體、肥大細(xì)胞表面的IgE受體。,屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性；非受體型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類(lèi)受體的直接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。下游分子包括PLCγ、MAPK家族的活化，并有多種銜接蛋白參與。,大部分白細(xì)胞介素（interlukin,IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體。,通過(guò)JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號(hào)。,白介素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。,第五節(jié)細(xì)胞內(nèi)核信息轉(zhuǎn)導(dǎo),配體類(lèi)固醇激素甲狀腺激素靶細(xì)胞中：上游跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中游胞漿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),一、核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔進(jìn)入核內(nèi)。,類(lèi)固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程,,,,,目錄,核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖,二、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),（一）磷酸化是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子,蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。,蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān),,酶的磷酸化與脫磷酸化,,H2O,,Pi,磷蛋白磷酸酶,,ATP,,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類(lèi)酶。,蛋白激酶的分類(lèi),,第六節(jié),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),SignalTransductionandDiseases,*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,*非胰島素依賴(lài)型糖尿?。阂葝u素受體減少或功能障礙,*其他:如霍亂和白日咳的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān),對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常可以發(fā)生在編碼基因，也可以發(fā)生蛋白質(zhì)合成直至其細(xì)胞內(nèi)降解的全部過(guò)程的各個(gè)層次和各個(gè)階段。從受體接受信號(hào)直至最后細(xì)胞功能的讀出信號(hào)發(fā)生的異常都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),與GPCR信號(hào)通路密切相關(guān)的G蛋白基因突變可以導(dǎo)致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視網(wǎng)膜炎、家族性ACTH抗性綜合征、侏儒癥、先天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下或功能亢進(jìn)等。,G蛋白在細(xì)菌毒素的作用下發(fā)生化學(xué)修飾而導(dǎo)致功能異常是一些細(xì)菌感染致病的分子機(jī)制。這些疾病包括霍亂、破傷風(fēng)等等。,G蛋白與感染性疾病,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種單跨膜受體信號(hào)通路的異常，許多癌基因或抑癌基因的編碼產(chǎn)物都是該信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，尤其是各種蛋白酪氨酸激酶，更是與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動(dòng)劑和抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的研究出發(fā)點(diǎn)。,一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點(diǎn)。一是它所干擾的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在體內(nèi)是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，其副作用則很難得以控制。二是藥物自身的選擇性，對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的選擇性越高，副作用就越小。,