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細胞信號轉導,第十七章,CellCommunicationandSignalTransduction,概述,信號轉導:signaltransduction外源信息傳入細胞內并引起細胞應答的過程.,多細胞生物——通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。,細胞通訊:cellcommnucation細胞間相互識別.,,,細胞信號轉導：細胞對環(huán)境信號的應答，啟動細胞內信號轉導通路，最終調節(jié)基因表達和代謝的生理反應。,,,,,細胞信息傳遞方式,①通過相鄰細胞的直接接觸,②通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能,具有調節(jié)細胞生命活動的化學物質稱為信息物質,跨膜信號轉導的一般步驟,特定的細胞釋放信息物質,信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞,與靶細胞的受體特異性結合,受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng),靶細胞產生生物學效應,,,,,,,第一節(jié)細胞信號和受體,一、細胞間通訊類型,定義細胞間信息物質(extracellularsignalmolecules)是由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,,,,,二、化學信號的種類,(一)信號分子1.膜表面信號分子糖蛋白,糖脂2.化學信號分子脂溶性,水溶性;激素;神經遞質;細胞因子,生長因子.,,細胞和信號分子之間的關系：,,cell,s,s,s,,,,,,,cell,cell,cell,s,,,,,化學性質*蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,,,由神經元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經細胞；作用時間較短。,例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,,,內分泌信號,特點由特殊分化的內分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數(shù)作用時間較長。,例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,按內分泌激素的化學組成分為,含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等,類固醇激素如性激素、皮質醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位：,胞內受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素,,旁分泌信號(paracrinesignal?,特點由體內某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。,例如生長因子、前列腺素等。,氣體信號,例如*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生NO*血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO,其他,有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal),有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,激素的作用機制,水溶性激素：蛋白質、肽類激素兒茶酚胺類激素,脂溶性激素：類固醇類激素甲狀腺激素視黃酸,1,2,圖16-1,（二）細胞內信號轉導,定義,細胞內信息物質(intracellularsignalmolecules)第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質。,,化學性質,※第三信使(thirdmessenger),負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為DNA結合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，能調節(jié)基因的轉錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質。,在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產物等。,※第二信使(secondarymessenger),,,細胞間信息物質影響細胞功能的途徑,,,,,目錄,三、細胞分泌化學信號的作用方式,內分泌旁分泌自分泌,,,①作用距離最遠的內分泌（endocrine）系統(tǒng)化學信號，稱為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細胞因子，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經元突觸內的神經遞質（neurotransmitter）。,,,,,4.突觸傳遞,1.內分泌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.旁分泌,5.氣體分子（擴散）,圖17-1,三、細胞分泌化學信號的作用方式,3.自分泌,四、受體,Receptor,能與受體呈特異性結合的生物活性分子則稱配體(ligand)。,（一）受體的定義,是細胞膜上或細胞內能特別識別生物活性分子并與之結合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，進而引起生物學效應的糖蛋白質，個別是糖脂。,,,,,,二、受體的特征,配體－受體結合曲線,,,,,,（三）受體的分類與結構,存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。,膜受體(membranereceptor),,,,,目錄,,,受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內,受體按照其在細胞內的位置分為：,細胞表面受體細胞內受體,接收的是不能進入細胞的水溶性化學信號分子和其它細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進入細胞的脂溶性化學信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。,,,1.離子通道受體——配體依賴性離子通道,,乙酰膽堿受體,作用：參與電興奮性細胞間的突觸信號快速傳遞特點：受體本身構成離子通道舉例：N型乙酰膽堿，γ-氨基丁酸受體,,乙酰膽堿受體的結構與其功能,2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個跨膜?螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結構矩型代表?-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,,,,,目錄,七跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體）,A酶Aa受體——G蛋白——效應蛋白離子通道,,,,圖17-3,特點：受體本身具有“酶”活性受體結合部位在外催化部位在內,,,圖17-4,,3.催化型受體,與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體?insulingrowthfactorreceptor,IGF-R??表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。,與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,,,,,目錄,酶活性的受體結構PKH：激酶樣結構域GC：鳥苷酸環(huán)化酶結構域,,,,,目錄,三種膜受體的特點,⑴受體的結構,4.核受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉錄活性,,DNA結合區(qū),,含有鋅指結構,激素結合區(qū),,位于C端，結合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉錄,鉸鏈區(qū),細胞內受體------轉錄因子(蛋白質)三個結構域:“激素結合區(qū)”“DNA結合區(qū)”:高度同源性.富含Cys,鋅指結構“變區(qū)”:激活轉錄(啟動子/細胞專一性),,核受體結構示意圖,,,,,目錄,受體結構的特點,*受體的N端可有不同的糖基化。,*受體內有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結構起到關鍵作用。,*胞內的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。,,,,一、G蛋白(guanylatebindingprotein),鳥苷酸結合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由?、?、?三個亞基組成。有兩種構象：非活化型；活化型,,,第二節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉導,,,,七跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體）,,(一)G蛋白結構：,,,1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)2.結構：αβγ三種亞基固定于細胞膜內側3.特性：具GTP酶的活性,,,(二)G蛋白的種類,,,種類：Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-β,,,,二、跨膜信號轉導的機制,（一）Gs的作用機制RS和AC的偶聯(lián)蛋白，產生腺苷酸環(huán)化酶,兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變,,,,,目錄,,R,,Ｒ,,H,AC,GDP,GTP,β,γ,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,Ｇ的作用機制,,,信號分子,受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,ATPcAMP,A激酶,ProPro-p,生理功能調節(jié),,,,,,,,,,,,,（三）Gq的信號轉導作用,信號分子---------R—PIP2--------IP3------DG----Ca++,G蛋白循環(huán),三、胞內信號轉導通路,cAMP-蛋白激酶途徑,–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑,cGMP-蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子??途徑,TGF-β途徑,,（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA),,1.cAMP的合成與分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),,,2．cAMP的作用機理,PKA的激活R調節(jié)亞基C催化亞基,,,,,目錄,R,,,R,,,（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）,R：調節(jié)亞基C：催化亞基,,,,,cAMP,蛋白激酶A,Ｃ,Ｃ,,,3．PKA的作用,⑴對代謝的調節(jié)作用,通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調節(jié)功能。,腎上腺素對糖原代謝的影響,腎上腺素＋受體,,腎上腺素受體復合物,,激活Ｇ蛋白,,激活AC,ATP,,cAMP,,,,,,目錄,受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可與cAMP應答元件結合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。,(2)對基因表達的調節(jié)作用,,,ATP,cAMP,,,,,蛋白磷酸化,Ｃ,Ｃ,,,結構基因,,ＣＲＥＢ,ＣＲＥＢ,細胞核,ＣＲＥ,DNA,,,蛋白質,,cAMP-蛋白激酶A途徑※,,,,,,,+,,+,G蛋白活化,（αs－GTP）,,+,ATP,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白,蛋白激酶C(PKC),磷脂酶C(PLC),甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3),Ca2+,組成：,（二）DG/Ca2+－PKC信號通路,1.雙信使（DAG，IP3）產生與滅活,PIP2,,PLC,DAG+IP３,激素＋受體,,G蛋白活化（αp－GTP）,,＋,,磷脂酰肌醇4，5二磷酸,質膜,胞漿,第三節(jié)細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡與Ca2+信號通路,1.Ca2+信號產生與終止,組成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),磷脂酶C(phospholipaseC,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3),,(1)DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,,PLC,DAG+IP３,除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。,磷脂酰膽堿(PC),磷脂酸(PA)+膽堿,DAG,,,磷脂酶D(PLD),DAG，IP3的功能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使細胞內Ca2+釋放,(2)PKC的結構與生理功能,結構與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調節(jié)域和催化域。,分類,,Ca2+依賴型：?，?，?，,Ca2+非依賴型：?、?、?、?、?,②調節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應。,*PKC的生理功能,①調節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質膜受體、膜蛋白和多種酶。,PKC對基因的早期活化和晚期活化,,,,,目錄,二、鈣調素（Calmodulin）a.結構:單鏈多肽4個Ca2+結合位點b.作用別構(1)Ca2+CaM(+)直接與靶酶結合(2)Ca2+CaM效應CaM激酶(CaM-PK),,,,,,,,,,,,,,,,,,CaM,鈣調蛋白(calmodulin,CaM)有四個Ca2+結合位點。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇氨基酸殘基）。,鈣離子的信號功能主要是通過鈣調蛋白實現(xiàn),鈣調蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內Ca2+的受體。,乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等,,胞液Ca2+濃度升高,,CaM,,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM發(fā)生構象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。,專一功能CaM-K,多功能CaM-K,,肌球蛋白輕鏈激酶:調節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調節(jié)蛋白合成,Ca2+/CaM-依賴性激酶I,Ca2+/CaM-依賴性激酶II,,三.CaM激酶信號通路,第四節(jié)催化型受體和酶偶聯(lián)受體的信號傳導,1.受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體,2.非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK,酪氨酸蛋白激酶,生長因子類受體屬于PTK,部分受體型PTK結構示意圖,,1.受體的結構（PTK)環(huán)狀受體——配體依賴性離子通道4-5個亞基構成，每個亞基由4-5α－跨膜螺旋組成,受體酪氨酸激酶信號轉導系統(tǒng),信號分子受體受體酶活性的激活Ras途徑,生長因子具有酪氨酸激酶活性受體二聚體機制,受體酪氨酸激酶EGF+EGF受體Pro-P(cascade反應)(Tyr激酶)(Ras途徑)“受體二聚體”機制激活受體Tyr結構式(自身磷酸化),,,,,,,,,,,,TPK催化受體型,,1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）,SH2域(srchomology2domain)細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。,,組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產物，類似與G蛋白的G?亞基,Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,,,,,目錄,Ras途徑1.具有SH結構域的蛋白質A.SH:SRChomology癌基因Src中發(fā)現(xiàn)的一段序列B.二種結構域SH2---識別磷酸化的Tyr殘基e.g.GAP(和激活受體結合)GRB2SH3----與其它蛋白質結合,,,,,,,,,,,,,,,,,Ras下游的信號介導物,圖17-17,,終止活性,啟動活性,圖17-15,,,細胞外信號EGF、PDGF等,,具PTK活性的受體,,,Ras-GTP,,細胞膜,二聚化,,,,,目錄,干擾素誘導JAK、STAT復合體核內轉移及調節(jié)基因轉錄機制,,,,,目錄,受體鳥苷酸環(huán)化酶轉導系統(tǒng)特點：受體具GC活性無需G蛋白介導,,（二）鳥氨酸環(huán)化酶的信號傳導,信號分子,受體,GTPcGMP,G激酶,ProPro-p,生理功能調節(jié),,,,,,,,,,受體鳥苷酸環(huán)化酶轉導系統(tǒng),,心鈉素NO,,二、酪氨酸激酶偶聯(lián)型受體信號轉導,信號分子受體受體酶活性的激活Ras途徑,生長因子具有酪氨酸激酶活性受體二聚體機制,（一）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體EGF+EGF受體Pro-P(cascade反應)(Tyr激酶)(Ras途徑)“受體二聚體”機制激活受體Tyr結構式(自身磷酸化),,,,,,,,,,,,圖17-14,NF-?B的激活過程示意圖,,,,,目錄,JAK-STAT信號通路,T細胞抗原受體、B細胞抗原受體、肥大細胞表面的IgE受體。,屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性；非受體型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類受體的直接信號轉導分子。下游分子包括PLCγ、MAPK家族的活化，并有多種銜接蛋白參與。,大部分白細胞介素（interlukin,IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體。,通過JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路轉導信號。細胞內有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉導不同的白細胞介素的信號。,白介素介導的信號轉導通路,該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。,第五節(jié)細胞內核信息轉導,配體類固醇激素甲狀腺激素靶細胞中：上游跨膜信號轉導中游胞漿信號轉導下游核內信號轉導,一、核受體介導的信號轉導,位于細胞內的受體多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調節(jié)基因表達。該型受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進入細胞后，有些可與其位于細胞核內的受體相結合形成激素-受體復合物，有些則先與其在細胞質內的受體相結合，然后以激素-受體復合物的形式穿過核孔進入核內。,類固醇激素與甲狀腺素通過胞內受體調節(jié)生理過程,,,,,目錄,核受體結構及作用機制示意圖,二、轉錄因子調控的信號轉導,（一）磷酸化是信號通路開關分子,蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾。蛋白質的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉導分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構象變化是否有利于酶的作用。,蛋白質的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關,,酶的磷酸化與脫磷酸化,,H2O,,Pi,磷蛋白磷酸酶,,ATP,,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。,蛋白激酶的分類,,第六節(jié),細胞信號轉導網絡,SignalTransductionandDiseases,*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,*非胰島素依賴型糖尿?。阂葝u素受體減少或功能障礙,*其他:如霍亂和白日咳的發(fā)病與G蛋白的異常有關,對發(fā)病機制的深入認識為新的診斷和治療技術提供靶位,信號轉導機制研究在醫(yī)學發(fā)展中的意義,信號轉導分子的異?？梢园l(fā)生在編碼基因，也可以發(fā)生蛋白質合成直至其細胞內降解的全部過程的各個層次和各個階段。從受體接受信號直至最后細胞功能的讀出信號發(fā)生的異常都可以導致疾病的發(fā)生。,一、信號轉導分子的結構改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎,與GPCR信號通路密切相關的G蛋白基因突變可以導致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視網膜炎、家族性ACTH抗性綜合征、侏儒癥、先天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下或功能亢進等。,G蛋白在細菌毒素的作用下發(fā)生化學修飾而導致功能異常是一些細菌感染致病的分子機制。這些疾病包括霍亂、破傷風等等。,G蛋白與感染性疾病,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種單跨膜受體信號通路的異常，許多癌基因或抑癌基因的編碼產物都是該信號通路中的關鍵分子，尤其是各種蛋白酪氨酸激酶，更是與腫瘤發(fā)生密切相關。,二、細胞信號轉導分子是重要的藥物作用靶位,信號轉導分子的激動劑和抑制劑是信號轉導藥物的研究出發(fā)點。,一種信號轉導干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點。一是它所干擾的信號轉導途徑在體內是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細胞內，其副作用則很難得以控制。二是藥物自身的選擇性，對信號轉導分子的選擇性越高，副作用就越小。,