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1、第九章第九章細胞信號轉(zhuǎn)導細胞信號轉(zhuǎn)導一、細胞通訊一、細胞通訊（ Cell communication）l 概念概念l 對于對于多細胞多細胞生物細胞間功能的協(xié)調(diào)，控制細胞的生物細胞間功能的協(xié)調(diào)，控制細胞的生長、分裂，組織發(fā)生與形態(tài)構(gòu)建是必需的。生長、分裂，組織發(fā)生與形態(tài)構(gòu)建是必需的。細胞通訊的方式細胞通訊的方式l 1.1.分泌化學信號進行通訊分泌化學信號進行通訊 內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrine）：）：由內(nèi)分泌細胞分泌信號分子由內(nèi)分泌細胞分泌信號分子（激素）到血液中，通過（激素）到血液中，通過血液循環(huán)血液循環(huán)作用于靶細胞。作用于靶細胞。旁分泌旁分泌（paracrine）：）：細胞通過分泌局部化學

2、介質(zhì)到細胞通過分泌局部化學介質(zhì)到細胞外液中，經(jīng)細胞外液中，經(jīng)局部擴散作用局部擴散作用于于鄰近鄰近靶細胞。靶細胞。自分泌自分泌（autocrine）：）：細胞對細胞對自身分泌的物質(zhì)自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。產(chǎn)生反應(yīng)?；瘜W突觸化學突觸（chemical synapse）：）：傳遞神經(jīng)傳遞神經(jīng)信號。信號。l 2.2.接觸依賴性通訊接觸依賴性通訊細胞間細胞間直接接觸直接接觸，信號分子與受體都是細胞表，信號分子與受體都是細胞表面蛋白。面蛋白。l 3.3.間隙連接間隙連接、胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)、胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)二、二、信號通路信號通路（Signaling pathway）l細胞通過其細胞

3、通過其受體受體與信號分子（與信號分子（配體配體）選擇性選擇性地相互作用，通過一整套特定的機制，地相互作用，通過一整套特定的機制，將胞將胞外信號轉(zhuǎn)導為胞內(nèi)信號外信號轉(zhuǎn)導為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達或細胞生理生化現(xiàn)象，引起細胞的應(yīng)的表達或細胞生理生化現(xiàn)象，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。答反應(yīng)。信號分子信號分子（Signal molecules） l 親脂性親脂性信號分子：甾類激素、甲狀腺素等。信號分子：甾類激素、甲狀腺素等。疏水性強，可穿過細胞膜進入細胞，疏水性強，可穿過細胞膜進入細胞，與細與細胞質(zhì)或細胞核中受體結(jié)合胞質(zhì)或細胞核中受體結(jié)合形成激素形成激素- -受體復受體復合物，調(diào)節(jié)基

4、因表達。合物，調(diào)節(jié)基因表達。l 親水性親水性信號分子：多肽類激素、生長因子、神經(jīng)信號分子：多肽類激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)等。遞質(zhì)、局部介質(zhì)等。不能穿過靶細胞質(zhì)膜的脂雙層，只能通過與不能穿過靶細胞質(zhì)膜的脂雙層，只能通過與靶靶細胞表面受體細胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機制，在細結(jié)合，再經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機制，在細胞內(nèi)產(chǎn)生胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使第二信使或激活或激活蛋白激酶蛋白激酶或或蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶的活性，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。的活性，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。l氣體性氣體性信號分子：信號分子：NONO能自由擴散，進入細胞直接激活效應(yīng)酶。能自由擴散，進入細胞直接激活效應(yīng)酶。 受體（受體（Receptors）

5、l能夠識別和能夠識別和選擇性選擇性結(jié)合某種配體（信號分結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子。子）的大分子。l多為糖蛋白多為糖蛋白l至少包括至少包括兩個兩個功能區(qū)域功能區(qū)域與配體結(jié)合的區(qū)域，具有結(jié)合特異性；與配體結(jié)合的區(qū)域，具有結(jié)合特異性；產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域，具有效應(yīng)特異性。產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域，具有效應(yīng)特異性。l類型類型細胞內(nèi)受體：細胞質(zhì)基質(zhì)、核基質(zhì)細胞內(nèi)受體：細胞質(zhì)基質(zhì)、核基質(zhì)u小的親脂性小的親脂性信號分子信號分子細胞表面受體細胞表面受體u親水性親水性信號分子（分泌型和膜結(jié)合型）信號分子（分泌型和膜結(jié)合型）信號途徑信號途徑l配體與受體結(jié)合，受體激活；配體與受體結(jié)合，受體激活；l信號轉(zhuǎn)導，引發(fā)細胞反應(yīng)：信號

6、轉(zhuǎn)導，引發(fā)細胞反應(yīng)：細胞內(nèi)細胞內(nèi)預存預存蛋白活性或功能的改變，進而影響蛋白活性或功能的改變，進而影響細胞代謝細胞代謝功能功能（短期反應(yīng)短期反應(yīng)）影響細胞內(nèi)特殊蛋白的表達量（影響細胞內(nèi)特殊蛋白的表達量（長期反應(yīng)長期反應(yīng)）l細胞反應(yīng)終止或降低。細胞反應(yīng)終止或降低。l細胞具有多種類型的受體細胞具有多種類型的受體l不同細胞通常對同一化學信號響應(yīng)不同不同細胞通常對同一化學信號響應(yīng)不同l靶細胞對外界信號分子的特異性反應(yīng)取決靶細胞對外界信號分子的特異性反應(yīng)取決于于受體受體- -配體結(jié)合特異性配體結(jié)合特異性靶細胞特征靶細胞特征第二信使第二信使（Second messengers）l 胞內(nèi)產(chǎn)生的胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白

7、類小分子非蛋白類小分子，其濃度變化（增加，其濃度變化（增加或減少）應(yīng)答胞外信號與細胞表面受體的結(jié)合，或減少）應(yīng)答胞外信號與細胞表面受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性，從而在細胞信調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性，從而在細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中行使號轉(zhuǎn)導途徑中行使攜帶和放大信號攜帶和放大信號的功能。的功能。cAMP、cGMP、Ca2+ 等等三、三、 細胞內(nèi)受體介導的細胞內(nèi)受體介導的信號信號傳遞傳遞l細胞內(nèi)核受體細胞內(nèi)核受體：依賴激素激活的基因調(diào)控：依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白蛋白C端的配體結(jié)合域端的配體結(jié)合域中部的中部的DNA或抑制性蛋白（如或抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合位點結(jié)合位點N端的轉(zhuǎn)錄激活域

8、端的轉(zhuǎn)錄激活域l在細胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如在細胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復合物，處于非活化狀態(tài)；結(jié)合形成復合物，處于非活化狀態(tài)；l配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導致抑制配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過性蛋白從復合物上解離下來，從而受體通過暴露它的暴露它的DNA結(jié)合位點而被激活。結(jié)合位點而被激活。l兩步反應(yīng)兩步反應(yīng)初級反應(yīng)：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，初級反應(yīng)：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速；發(fā)生迅速；次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再激活其它基次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再激活其它基因，產(chǎn)生延遲的放大作用。因，產(chǎn)生延遲的放大作用。NO作為氣

9、體信號分子作為氣體信號分子l 脂溶性氣體分子脂溶性氣體分子l 半衰期短，局部介質(zhì)半衰期短，局部介質(zhì)l 生成于血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞生成于血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞l 引起血管平滑肌松弛引起血管平滑肌松弛四、細胞表面受體介導的信號傳遞四、細胞表面受體介導的信號傳遞l細胞表面受體細胞表面受體u離子通道偶聯(lián)受體離子通道偶聯(lián)受體uG蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）u酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體分子開關(guān)（分子開關(guān)（Molecular switches）l 在細胞信號轉(zhuǎn)導過程中，有兩類進化上在細胞信號轉(zhuǎn)導過程中，有兩類進化上保守保守的的胞胞內(nèi)蛋白內(nèi)蛋白在引發(fā)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)中起著在引發(fā)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)中起著分子開關(guān)

10、分子開關(guān)的作用的作用GTPase分子分子開關(guān)開關(guān)調(diào)控調(diào)控蛋白蛋白構(gòu)成構(gòu)成的的細胞內(nèi)細胞內(nèi)GTPase超家族（超家族（G蛋白、蛋白、Ras蛋白）蛋白）磷酸化磷酸化/去磷酸化（普遍存在）去磷酸化（普遍存在）信號蛋白的相互作用信號蛋白的相互作用l 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是由細胞內(nèi)多種行使不同功能細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是由細胞內(nèi)多種行使不同功能的信號蛋白所組成的信號傳遞鏈的信號蛋白所組成的信號傳遞鏈l 細胞內(nèi)信號蛋白復合物細胞內(nèi)信號蛋白復合物增強細胞應(yīng)答反應(yīng)的速度增強細胞應(yīng)答反應(yīng)的速度、效率和特異性、效率和特異性l 蛋白質(zhì)模式結(jié)合域蛋白質(zhì)模式結(jié)合域（modular binding domain）介導細胞內(nèi)信號蛋白

11、的相互作用介導細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用1、GPCRs介導的信號轉(zhuǎn)導介導的信號轉(zhuǎn)導l G蛋白蛋白：三聚體三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱。位于的簡稱。位于質(zhì)膜內(nèi)胞漿一側(cè)，由質(zhì)膜內(nèi)胞漿一側(cè)，由、三個亞基組成。三個亞基組成。亞基具有亞基具有GTP酶活性，酶活性，分子開關(guān)蛋白分子開關(guān)蛋白；異二聚體；異二聚體；人類基因組：人類基因組：27 ，5 ，13 。GPCRs的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)l 三維結(jié)構(gòu)類似三維結(jié)構(gòu)類似螺旋：螺旋：22-24aaC3環(huán)環(huán)l 識別蛋白識別蛋白/肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等多種肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等多種配體配體l 哺乳類嗅覺受體和光激活受體哺乳類嗅覺受體和光激活受體效應(yīng)

12、器蛋白效應(yīng)器蛋白l 離子通道離子通道l 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase）cAMPl 磷脂酶磷脂酶C（phospholipase C, PLC）IP3, DAG（1）離子通道的調(diào)控）離子通道的調(diào)控l 通過配體（如神經(jīng)遞質(zhì)）與受體的結(jié)合，調(diào)控通過配體（如神經(jīng)遞質(zhì)）與受體的結(jié)合，調(diào)控離離子通道的開啟或關(guān)閉子通道的開啟或關(guān)閉，改變膜電位及靶細胞的活，改變膜電位及靶細胞的活性。性。心肌細胞上心肌細胞上M乙酰膽堿受體開啟乙酰膽堿受體開啟K+通道通道光敏感受體的活化誘發(fā)光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽離子通道的關(guān)閉門控陽離子通道的關(guān)閉（2）cAMP信號通路信號通路l 真核細胞

13、應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機制之一；真核細胞應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機制之一；l 在膜上受體與在膜上受體與腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶是分開的；是分開的；l 間接地通過間接地通過G蛋白活化環(huán)化酶，調(diào)節(jié)蛋白活化環(huán)化酶，調(diào)節(jié)cAMP水平；水平；l cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A；l 磷酸二脂酶（磷酸二脂酶（PDE）分解）分解cAMP。 刺激性和抑制性蛋白組分刺激性和抑制性蛋白組分l 刺激性激素受體（刺激性激素受體（Rs）l 抑制性激素受體（抑制性激素受體（Ri）l 刺激性刺激性G蛋白（蛋白（Gs）l 抑制性抑制性G蛋白（蛋白（Gi）cAMP-PKA信號通路信號通路l 對糖原代謝的調(diào)節(jié)對糖原代謝的調(diào)節(jié)l 對基因表

14、達的調(diào)控對基因表達的調(diào)控（3）磷脂酰肌醇信號通路）磷脂酰肌醇信號通路l磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇（PI），主要在質(zhì)膜胞質(zhì)面），主要在質(zhì)膜胞質(zhì)面l雙信使系統(tǒng)：雙信使系統(tǒng)：IP3-Ca2+DAG-PKCl 配體配體-受體的作用，通過受體的作用，通過G蛋白激活蛋白激活磷脂酶磷脂酶C（PLC），水，水解磷脂酰肌醇解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2），產(chǎn)生兩個第二信使，產(chǎn)生兩個第二信使，分別激活兩種不同的分別激活兩種不同的信號通路信號通路：IP3（1,4,5-三磷酸肌醇），親水，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放三磷酸肌醇），親水，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，通過結(jié)合通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白產(chǎn)生效應(yīng)。產(chǎn)生效應(yīng)。DAG（1

15、,2-二酰甘油二酰甘油），），疏水，激活蛋白激酶疏水，激活蛋白激酶C（PKC），活化的活化的PKC調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。2. 酶連受體介導的信號轉(zhuǎn)導酶連受體介導的信號轉(zhuǎn)導l 受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（RTKs)多為單體跨膜蛋白多為單體跨膜蛋白u二聚化二聚化是受體激活的普遍機制是受體激活的普遍機制自磷酸化自磷酸化配體：多種生長因子配體：多種生長因子、胰島素等胰島素等控制細胞生長、分化控制細胞生長、分化（1）Ras-MAPK信號通路信號通路l Ras是是單體單體GTP結(jié)合結(jié)合蛋白蛋白（分子開關(guān)）（分子開關(guān)）l 通過接頭蛋白通過接頭蛋白GRB2和和Ras-GEF和受體聯(lián)系和受體聯(lián)系l 激活

16、激活MAPK磷酸化磷酸化級聯(lián)級聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)（2）PI3K-PKB（Akt）信號通路）信號通路l PI3K:磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域l PKB/Akt：蛋白激酶：蛋白激酶PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域l 防止細胞凋亡、促進葡萄糖攝取與儲存防止細胞凋亡、促進葡萄糖攝取與儲存TGF-Smad信號通路信號通路Clicker Question 16-1A loss-of-function mutation in the type I TGFb receptor is found in about 25% of colon cancers. A drug that has which of t

17、he following effects might counteract this mutation?A)B)C)E)D)loss of type II TGFb receptor functionconstitutive activation of type II TGFb receptorloss of Smad3 functionloss of Smad 4 functionconstitutive activation of Smad3Clicker Question 15-4Which of the following mutations to the Ga protein cou

18、ld render a G protein-coupled receptor signaling pathway constitutively active?A)B)D)E)Ga cannot bind GbgGa cannot hydrolyze GTPC)Ga protein cannot bind GDPGa protein cannot release GDPGa protein cannot bind GTPl信號通路的收斂性和發(fā)散性信號通路的收斂性和發(fā)散性不同受體收斂成激活共同的效應(yīng)器不同受體收斂成激活共同的效應(yīng)器同一類受體激活多種信號途徑同一類受體激活多種信號途徑3. 信號的整合

19、與控制信號的整合與控制蛋白激酶網(wǎng)絡(luò)的交叉通話蛋白激酶網(wǎng)絡(luò)的交叉通話受體脫敏受體脫敏l 受體失活受體失活受體磷酸化受體磷酸化-arrestin的作用的作用l 受體沒收受體沒收l 受體下調(diào)受體下調(diào)l 信號分子失活信號分子失活l 抑制性蛋白產(chǎn)生抑制性蛋白產(chǎn)生Clicker Question 15-5Which of the following steps in an intracellular signaling pathway amplifies the signal?A)B)D)E)binding of ligand to receptorsynthesis of a secondary mes

20、sengerC)activation of a protein kinasereceptor desensitizationreceptor activation of a G proteinChemotaxis of Dictyostelium腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶l 12次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，2個胞質(zhì)側(cè)催化結(jié)構(gòu)域，個胞質(zhì)側(cè)催化結(jié)構(gòu)域，2個膜整個膜整合結(jié)構(gòu)域合結(jié)構(gòu)域cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶Al X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-?l 細胞特異性的細胞特異性的PKA及其底物及其底物cAMP信號通路信號通路磷脂酰肌醇信號通路磷脂酰肌醇信號通路鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）RTK-Ras信號通路信號通路