《病理生學(xué)課件9 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《病理生學(xué)課件9 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病（106頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY安安 徽徽 醫(yī)醫(yī) 科科 大大 學(xué)學(xué) 基基 礎(chǔ)礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué) 院院 Basic Medical College, Anhui Medical University細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病一、概念一、概念二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑 三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病四、病防細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾治四、病防細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾治概念：概念：1 1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞通過(guò)位于胞細(xì)胞通過(guò)位于胞膜膜或或胞內(nèi)胞內(nèi)的受體感受胞外信的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

2、息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱為為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由三部分組成：（1）能接收信號(hào)的特定的受體；（）能接收信號(hào)的特定的受體；（2）受體后的）受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生化反應(yīng)，起始信號(hào)后參與其中的分子數(shù)量增多，化反應(yīng)，起始信號(hào)后參與其中的分子數(shù)量增多，出現(xiàn)出現(xiàn)信號(hào)級(jí)聯(lián)，使信號(hào)級(jí)聯(lián)，使弱刺激漸增強(qiáng)弱刺激漸增強(qiáng)-信號(hào)放大信號(hào)放大）；）；（3）信號(hào)的生物學(xué)效應(yīng)。）信號(hào)的生物學(xué)效應(yīng)。2 2、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、跨膜

3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信息分子兩類：一類胞外信息分子兩類：一類能穿過(guò)細(xì)胞膜能穿過(guò)細(xì)胞膜（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類不不能穿過(guò)細(xì)胞膜能穿過(guò)細(xì)胞膜（如水溶性信息分子）。不（如水溶性信息分子）。不能穿過(guò)細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體結(jié)能穿過(guò)細(xì)胞膜的信息分子必須與膜受體結(jié)合才能進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信息分子，也合才能進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信息分子，也就是要先把胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào)，就是要先把胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào)，然后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，經(jīng)然后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外的信將細(xì)胞外的信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)息傳遞至

4、胞漿或核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能。由于這一過(guò)程必須有胞的功能。由于這一過(guò)程必須有膜受膜受體體的參與，且將信息分子的刺激由膜的參與，且將信息分子的刺激由膜外傳至膜內(nèi)，稱為外傳至膜內(nèi)，稱為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞表面受體：細(xì)胞表面受體： 胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域離子通道受體離子通道受體 電壓依賴性電壓依賴性 受體操（配體門）控性受體操（配體門）控性 GABAGABA受體受體 5-HT5-HT受體受體 谷氨酸谷氨酸/ /門冬氨酸受體門冬氨酸受體G G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體 腎上腺素能腎上腺素能 趨化因子受體趨化因子受體跨膜受體跨膜受體 表皮生長(zhǎng)因子

5、表皮生長(zhǎng)因子 血小板源性生長(zhǎng)因子受體等血小板源性生長(zhǎng)因子受體等 受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑 一、一、G G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G G蛋白質(zhì)是一組可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性蛋白質(zhì)是一組可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合，位于細(xì)胞膜漿面的外周蛋白，分兩結(jié)合，位于細(xì)胞膜漿面的外周蛋白，分兩類由類由三個(gè)亞基組成三聚體，在三個(gè)亞基組成三聚體，在膜受體與效應(yīng)器之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起中介膜受體與效應(yīng)器之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起中介作用；小分子作用；小分子G G蛋白蛋白, ,只具有只具有G G蛋白蛋白亞亞基

6、的功能，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?；墓δ埽诩?xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 G蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端端在細(xì)胞外側(cè)，在細(xì)胞外側(cè)，C端在細(xì)胞內(nèi)側(cè)，中段形成七個(gè)端在細(xì)胞內(nèi)側(cè)，中段形成七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和內(nèi)環(huán)，漿面第三個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和內(nèi)環(huán)，漿面第三個(gè)環(huán)能與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（環(huán)能與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding protein）G蛋白相偶聯(lián)，當(dāng)受體被激活時(shí)，蛋白相偶聯(lián)，當(dāng)受體被激活時(shí)，G上上GDP為為GTP取代取代 GTP-Ga和和G 影響影響酶活性酶活性 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 生物效應(yīng)。生物效應(yīng)。 l l G蛋

7、白是跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開(kāi)關(guān)，蛋白是跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開(kāi)關(guān)，Ga又分又分Gs、 Gi、 Gq與與G12， Gs、 Gi通過(guò)增加或抑制通過(guò)增加或抑制AC活性來(lái)活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度來(lái)影響濃度來(lái)影響PKA調(diào)節(jié)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能胰高血糖素胰高血糖素腎上腺素能腎上腺素能 ACTH 受體激活受體激活 催化催化 Gs的的GDP與與GTP交交換換 s- GTP AC ATP cAMP r復(fù)合體（與復(fù)合體（與亞基拮抗）亞基拮抗）（一）腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)通路（一）腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)通路1 1、通過(guò)刺激或抑制型、通過(guò)刺激或抑制型G G蛋白蛋白 2腎上腺素能腎上腺素能M2膽堿能膽堿能 生長(zhǎng)激素抑制素生長(zhǎng)

8、激素抑制素 胰島素胰島素受體激活則與受體激活則與Gi偶聯(lián)，偶聯(lián)，抑制抑制Ac活性活性,降低細(xì)降低細(xì) 胞胞內(nèi)內(nèi)cAMP水平水平cAMP是重要的第二信使，其對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作是重要的第二信使，其對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是激活蛋白激酶用是激活蛋白激酶A， PKA來(lái)實(shí)現(xiàn)的。來(lái)實(shí)現(xiàn)的。2 2、通過(guò)抑制型、通過(guò)抑制型G G蛋白蛋白PKA是一種由四聚體（是一種由四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶。）組成的別構(gòu)酶。其中其中C為催化亞基，為催化亞基，R為調(diào)節(jié)亞基。每個(gè)調(diào)節(jié)為調(diào)節(jié)亞基。每個(gè)調(diào)節(jié)亞基有亞基有2個(gè)個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲化底物蛋白質(zhì)某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化蘇

9、氨酸殘基磷酸化的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基結(jié)合時(shí)，的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基結(jié)合時(shí)，PKA呈無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)呈無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)4分子分子cAMP與與2個(gè)調(diào)節(jié)亞基個(gè)調(diào)節(jié)亞基結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性，其過(guò)程需要有蛋白激酶活性，其過(guò)程需要Mg+。cAMP 激活激活 PKA 多種蛋白質(zhì)絲多種蛋白質(zhì)絲/ /蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝從而調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝 CREPCREP的絲的絲/ /蘇蘇AAAA磷酸化磷酸化 + +DNADNA上上CRE,CRE,靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄 核內(nèi)組核內(nèi)組PrPr、酸性酸性PrPr、胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)核蛋白體

10、核蛋白體PrPr、微管微管PrPr受體蛋白受體蛋白磷酸化，影響其功能磷酸化，影響其功能 CRE：cAMP反應(yīng)元件反應(yīng)元件CREP ：cAMP反應(yīng)元反應(yīng)元件結(jié)合蛋白件結(jié)合蛋白（二）通過(guò)（二）通過(guò)GqGq激活磷脂酶激活磷脂酶CC信號(hào)通路信號(hào)通路近年來(lái)的研究表明，體內(nèi)的跨膜信息傳遞方近年來(lái)的研究表明，體內(nèi)的跨膜信息傳遞方式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三三磷酸，磷酸，IP3）和二脂酰甘油（和二脂酰甘油（DAG）為第二信為第二信使的雙信號(hào)途徑。使的雙信號(hào)途徑。G蛋白偶聯(lián)受體可激活一條蛋白偶聯(lián)受體可激活一條由磷酸酯酶由磷酸酯酶C-（PLC-）介導(dǎo)的通路。該）介導(dǎo)的

11、通路。該系統(tǒng)可以單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多反應(yīng)，又可以系統(tǒng)可以單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多反應(yīng)，又可以與與cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)蛋白激酶系統(tǒng)及及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)相偶聯(lián)，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的代相偶聯(lián)，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)。謝和基因表達(dá)。促甲狀腺素釋放素促甲狀腺素釋放素 去甲腎素、去甲腎素、ADH 內(nèi)皮素、內(nèi)皮素、II 受體激活受體激活 + 特定特定G蛋白（蛋白（Gq）(+)漿膜上磷酯酶漿膜上磷酯酶C亞基（亞基（PLC） 催化催化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二磷酸（二磷酸（PIP2 ） 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（甘油二脂（DAG） l lIP3水溶

12、性小分子水溶性小分子可激活平滑肌和心肌可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)鈣通道的肌漿網(wǎng)鈣通道的IP3受體，促進(jìn)內(nèi)受體，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋質(zhì)網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋Ca+ , 胞漿鈣增高；胞漿鈣增高；與與PKC結(jié)合，在結(jié)合，在DAG和膜磷脂共同誘和膜磷脂共同誘導(dǎo)導(dǎo)PKC的激活的激活I(lǐng)P3通路：通路： DAG通路：通路：DAG與與Ca+ 能協(xié)調(diào)能協(xié)調(diào)促進(jìn)促進(jìn)PKC激活激活 PKC激活激活 靶蛋白絲靶蛋白絲/蘇蘇AA磷酸化磷酸化 調(diào)節(jié)多種調(diào)節(jié)多種 生理活動(dòng)生理活動(dòng) H外流外流 （Na/H交換交換Pr磷酸化）磷酸化） Ca+通道磷酸化通道磷酸化 激活電壓依賴性激活電壓依賴性鈣通通道鈣通通道 Ca+內(nèi)流內(nèi)流轉(zhuǎn)

13、錄因子轉(zhuǎn)錄因子(ap-1,NF-kB)磷酸化磷酸化靶基因靶基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖Ca+作為第二信使作為第二信使啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng)啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng) 鈣通路：鈣通路：(+) 細(xì)胞細(xì)胞胰島素胰島素觸發(fā)肌收縮觸發(fā)肌收縮 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合（與鈣調(diào)蛋白結(jié)合（+）Ca+ -CaM激酶激酶Ca+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶通路：鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶通路： （Ca+-CaMK）鈣調(diào)蛋白為鈣結(jié)合蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的鈣調(diào)蛋白為鈣結(jié)合蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)蛋白。調(diào)節(jié)蛋白。CaM是一條多肽鏈組成的單體是一條多肽鏈組成的單體蛋白。人體的蛋白。人體的CaM有有4個(gè)個(gè)Ca+結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合位點(diǎn)， Ca+與與CaM結(jié)合，其構(gòu)象

14、發(fā)生改變而激活結(jié)合，其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca+-CaM-K。 Ca+-CaM可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲/蘇氨酸蘇氨酸殘基，使之激活或失活。殘基，使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速既加速cAMP的生成又加速的生成又加速cAMP的降解，使的降解，使信息迅速傳至細(xì)胞內(nèi)，又迅速消失，不僅參與信息迅速傳至細(xì)胞內(nèi)，又迅速消失，不僅參與調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，在細(xì)胞的信息傳遞中的酪氨酸蛋白激酶活性，在細(xì)胞的信息傳遞

15、中起非常重要的作用。起非常重要的作用?？傊嚎傊篜KC通過(guò)對(duì)靶蛋白的磷酸化反應(yīng)而改變通過(guò)對(duì)靶蛋白的磷酸化反應(yīng)而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)，影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳功能蛋白的活性和性質(zhì)，影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。 PKC對(duì)基因的活化過(guò)程可分為早期反應(yīng)和晚對(duì)基因的活化過(guò)程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個(gè)階段。期反應(yīng)兩個(gè)階段。PKC能使立早基因能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子的反式作用因子 磷酸化，磷酸化，加速立早基因的表達(dá)。加速立早基因的表達(dá)。 立早基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因立早基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun）它們表達(dá)的

16、蛋白質(zhì)壽命短暫它們表達(dá)的蛋白質(zhì)壽命短暫（半衰期為（半衰期為12小時(shí)）小時(shí)）具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。( (三）三）G G蛋白其他磷脂酶途徑蛋白其他磷脂酶途徑 激活磷脂酶激活磷脂酶A2AA （PG、白三烯）、白三烯）激活磷脂酶磷脂酸激活磷脂酶磷脂酸 （胞內(nèi)脂質(zhì)第（胞內(nèi)脂質(zhì)第二信使）二信使） 膽堿膽堿（四）（四）PI-3-PKB(PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途徑磷酯酰肌醇）途徑可被可被G蛋白和

17、小蛋白和小G蛋白激活（見(jiàn)后）蛋白激活（見(jiàn)后）（五）離子通道途徑（五）離子通道途徑多種多種G蛋白耦聯(lián)受體同配體結(jié)合后能直蛋白耦聯(lián)受體同配體結(jié)合后能直接或間接地調(diào)節(jié)離子通道活性，參與神接或間接地調(diào)節(jié)離子通道活性，參與神經(jīng)、心血管功能調(diào)節(jié)。經(jīng)、心血管功能調(diào)節(jié)。二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TPK在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。細(xì)胞的作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。細(xì)胞的TPK包括兩大類：位于細(xì)胞膜上為包括兩大類：位于細(xì)胞膜上為受體型受體型TPK，如胰如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子

18、受體及某些原癌基因編碼島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及某些原癌基因編碼的受體，它們均屬于催化型受體；位于胞漿中為的受體，它們均屬于催化型受體；位于胞漿中為非受體型非受體型TPK，如底物酶如底物酶JAK(just another kinase,另一類激酶另一類激酶)和某些原癌基因和某些原癌基因(src,yes等等)編碼的編碼的TPK，它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。 細(xì)胞內(nèi)存在一些連接物蛋白細(xì)胞內(nèi)存在一些連接物蛋白(adaptor protein)，它們具有它們具有SH2結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域與原癌基因結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域與原癌基因src編碼編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同

19、源。的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過(guò)連接物的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過(guò)連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)物蛋白本身具酶蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)物蛋白本身具酶活性，故可逐級(jí)傳遞信息并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大活性，故可逐級(jí)傳遞信息并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大 非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型TPKTPK磷酸化磷酸化 （一）受體型（一）受體型TPKTPK途徑途徑 1 1、經(jīng)、經(jīng)RasRas蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶（TPK-TPK-RasRas-MAPK-MA

20、PK）途徑途徑催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS，使其活化，進(jìn)使其活化，進(jìn)而激活而激活rasras蛋白。由于蛋白。由于rasras蛋白為多種蛋白為多種 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱為信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱為RasRas通路通路。 在哺乳動(dòng)物 已克隆出4個(gè)MAPK亞族：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK, 大絲裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/應(yīng)激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由蛋白是由一條多肽鏈組成的

21、單體蛋白，由原癌基因原癌基因ras編碼而得名。它的性質(zhì)類似于編碼而得名。它的性質(zhì)類似于G蛋蛋白中的白中的Ga亞基，它的活性與其結(jié)合亞基，它的活性與其結(jié)合GTP或或GDP直接有關(guān)，直接有關(guān)，Ras與與GDP結(jié)合時(shí)無(wú)活性，但結(jié)合時(shí)無(wú)活性，但磷酸化的磷酸化的SOS可促進(jìn)可促進(jìn)GDP從從Ras脫落，使脫落，使Ras轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變成變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量蛋白的分子量為為21KD，故又名，故又名p21蛋白，因其分子量小于與蛋白，因其分子量小于與七個(gè)跨膜受體偶聯(lián)的七個(gè)跨膜受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱作蛋白，也被稱作小小G蛋蛋白白?；罨??；罨腞as蛋白可進(jìn)一步活化蛋白可進(jìn)一步活化

22、Raf蛋白。蛋白。 Raf蛋白具有絲蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分裂原活化蛋白激酶（有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系統(tǒng)系統(tǒng)。導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶。導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、或、或c-jun N端粒酶端粒酶（JNK)/應(yīng)激激活的蛋白應(yīng)激激活的蛋白激酶（激酶（SAPK)激活，激活的激活，激活的ERK可促進(jìn)胞漿靶蛋可促進(jìn)胞漿靶蛋白磷酸化或調(diào)節(jié)其蛋白激酶的活性，更重要的是激白磷酸化或調(diào)節(jié)其蛋白激酶的活性，更重要的是激活的活的ERK可進(jìn)入核內(nèi)，促進(jìn)多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，可進(jìn)入核內(nèi)

23、，促進(jìn)多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性。增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性。（生長(zhǎng)因子等可激活（生長(zhǎng)因子等可激活ERK,ERK,激活激活JNK/SAPK JNK/SAPK p38MAPKp38MAPK主要是應(yīng)激原和促炎細(xì)胞因子）主要是應(yīng)激原和促炎細(xì)胞因子） 2、經(jīng)磷脂酶、經(jīng)磷脂酶C激活蛋白激酶激活蛋白激酶C受體受體TPK的磷酸化酪氨酸與含的磷酸化酪氨酸與含SH2區(qū)結(jié)構(gòu)區(qū)結(jié)構(gòu)域的域的PLC 結(jié)合并活化結(jié)合并活化PLC，水解水解PIP2 生生成成 IP3和和DAG，PKC調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。 3、激活磷脂酰肌醇、激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K由調(diào)節(jié)、催化二亞單位組成二聚體，可被由調(diào)節(jié)、催化二亞單

24、位組成二聚體，可被G蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥基磷酸化，其產(chǎn)物基磷酸化，其產(chǎn)物PIP2激活激活PDK,PDK再激活再激活PKB,在胰島素調(diào)節(jié)糖代謝起重要作用，并在細(xì)在胰島素調(diào)節(jié)糖代謝起重要作用，并在細(xì)胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用. 4、受體、受體TPK 激活激活 AC cAMPPKA活化活化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄 調(diào)控調(diào)控細(xì)胞細(xì)胞功能功能（二）非受體（二）非受體TPKTPK途徑途徑 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受體無(wú)等受體無(wú) TPK活性，借助胞內(nèi)一類具激酶結(jié)

25、構(gòu)的連活性，借助胞內(nèi)一類具激酶結(jié)構(gòu)的連 接蛋白接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo)完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo) JAKs家族分子內(nèi)均有家族分子內(nèi)均有SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域配體配體 + 非催化型受體非催化型受體 （+）各自的）各自的JAKs并與其并與其結(jié)合結(jié)合 激激 活活 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）并結(jié)合。在并結(jié)合。在JAK催化下，催化下，STAT中酪氨酸中酪氨酸磷酸化，結(jié)合成磷酸化，結(jié)合成STAT二聚體移入核內(nèi)二聚體移入核內(nèi) 基因基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，故又稱的轉(zhuǎn)錄調(diào)

26、節(jié)，故又稱JAK-STAT信號(hào)通路信號(hào)通路。在。在JAK-STAT通路中，通路中，激活后的受體可與不同的激活后的受體可與不同的JAKs和不同的和不同的STAT相結(jié)合，故該途徑傳遞信號(hào)相結(jié)合，故該途徑傳遞信號(hào)更具更具多樣性和靈活性多樣性和靈活性。三、受體絲三、受體絲/ / 蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(TGF-)+受體受體(含絲含絲/蘇氨蘇氨酸激酶域酸激酶域)磷酸化基因調(diào)控因子磷酸化基因調(diào)控因子(Smad) 啟動(dòng)基因表達(dá)，靶基因轉(zhuǎn)錄。啟動(dòng)基因表達(dá)，靶基因轉(zhuǎn)錄。+Smad 細(xì)胞核細(xì)胞核 DNA特定位點(diǎn)特定位點(diǎn) 該受體家族有近該受體家族有近20個(gè)成員，配體包括個(gè)成員，配體包括TG

27、F-，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族等。可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及激活細(xì)胞凋亡。等?？烧{(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及激活細(xì)胞凋亡。四、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 GC激活過(guò)程與激活過(guò)程與AC不同，不同，GC的激活間接依的激活間接依賴賴Ca+。Ca+通過(guò)激活磷脂酶通過(guò)激活磷脂酶C和磷脂酶和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活素而激活GC。l l 激素激素 + 受體受體 激活激活 GC GTP cGMP 激活激活 PKG 有關(guān)酶類，絲有關(guān)酶類，絲/蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化生生物效應(yīng)，物效應(yīng)，PKG為一單體

28、酶，分子中有一個(gè)為一單體酶，分子中有一個(gè)cGMP結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)。NO作為神經(jīng)信息物質(zhì)在平作為神經(jīng)信息物質(zhì)在平滑肌細(xì)胞中可激活滑肌細(xì)胞中可激活GC， 導(dǎo)致血管平滑導(dǎo)致血管平滑 肌松弛，肌松弛，臨床硝酸甘油可自發(fā)產(chǎn)生臨床硝酸甘油可自發(fā)產(chǎn)生NO，松弛血管平滑，松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張肌，使血管擴(kuò)張.五、腫瘤壞死因子受體途徑五、腫瘤壞死因子受體途徑 TNFTNF受體家族至少受體家族至少1212個(gè)成員，為個(gè)成員，為I I型膜蛋白，型膜蛋白，TNFTNF受體受體家族中的家族中的FasFas蛋白（膜受體）可與淋巴細(xì)胞表面蛋白（膜受體）可與淋巴細(xì)胞表面FasFas配體配體（FasFas ligandli

29、gand或或CD95CD95）結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 TNFTNF被稱為被稱為死亡因子（死亡因子（death factordeath factor）, , 介導(dǎo)它們誘導(dǎo)凋亡作用的介導(dǎo)它們誘導(dǎo)凋亡作用的受體被稱為死亡受體（受體被稱為死亡受體（DRDR）。）。激活的受體通過(guò)與多種具激活的受體通過(guò)與多種具有死亡域的受體連接蛋白結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合有死亡域的受體連接蛋白結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（體（DISCDISC），），同時(shí)激活同時(shí)激活caspasecaspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。亡。 TNFa與受體結(jié)合還能激活多種磷脂酶與受體結(jié)合還能激活多種磷脂酶

30、PLC、PLD，PLA2等，并可激活轉(zhuǎn)錄因子等，并可激活轉(zhuǎn)錄因子NFB，保護(hù)細(xì)胞免于凋，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡亡. 六、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑六、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一些脂溶性胞外信號(hào)如類固醇激素能彌散一些脂溶性胞外信號(hào)如類固醇激素能彌散進(jìn)入胞內(nèi)，核內(nèi)受體結(jié)合，在核內(nèi)啟動(dòng)信進(jìn)入胞內(nèi)，核內(nèi)受體結(jié)合，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，稱為核受體。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，稱為核受體。 型核受體定位在胞漿或胞核穿梭型核受體定位在胞核 1、類固醇受體家族、類固醇受體家族 目前已知通過(guò)核受體調(diào)節(jié)的激素有糖、鹽目前已知通過(guò)核受體調(diào)節(jié)的激素有糖、鹽皮質(zhì)激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺素，皮質(zhì)激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺

31、素，1.25（OH）2D3等，除甲狀腺素外均為類固醇化合等，除甲狀腺素外均為類固醇化合物，胞內(nèi)受體又可分物，胞內(nèi)受體又可分核內(nèi)受體和胞漿內(nèi)受體核內(nèi)受體和胞漿內(nèi)受體。胞漿受體未與配體結(jié)合前與胞漿受體未與配體結(jié)合前與HSP結(jié)合，處非結(jié)合，處非活化狀態(tài)，配體與受體結(jié)合后，移入核內(nèi)與活化狀態(tài)，配體與受體結(jié)合后，移入核內(nèi)與激素反應(yīng)元件（激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶）結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 2、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、VitD、維、維 甲酸受體）甲酸受體） 受體位于核內(nèi)受體位于核內(nèi)(與共遏蛋白結(jié)合），配體入與共遏蛋白結(jié)合），配體入核激活受體（共遏蛋白

32、脫落），以同源或異核激活受體（共遏蛋白脫落），以同源或異源二聚體形式與靶基因中的源二聚體形式與靶基因中的HRE結(jié)合，募集結(jié)合，募集RNA聚合酶、共激因子等促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。聚合酶、共激因子等促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病 信息傳遞系統(tǒng)是一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在信息傳遞系統(tǒng)是一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在每個(gè)層次上都受到嚴(yán)密的調(diào)控，控制細(xì)胞幾每個(gè)層次上都受到嚴(yán)密的調(diào)控，控制細(xì)胞幾乎所有生命活動(dòng)，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，乎所有生命活動(dòng)，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都會(huì)影響細(xì)胞功能代謝而造成疾病都會(huì)影響細(xì)胞功能代謝而造成疾病.細(xì)胞信號(hào)通路異常 信號(hào)起始環(huán)節(jié)異常 配體與受體數(shù)量和功能 信號(hào)中

33、繼環(huán)節(jié) G蛋白異常 信號(hào)效應(yīng)環(huán)節(jié) 信號(hào)靶分子功能失調(diào) 信號(hào)終止環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與糖尿病腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 一、受體異常與疾病一、受體異常與疾病受體下調(diào)或受體下調(diào)或減敏減敏下調(diào)為受體數(shù)量減少，下調(diào)為受體數(shù)量減少，減敏為對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失。減敏為對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失。 受體上調(diào)或受體上調(diào)或增敏增敏靶細(xì)胞對(duì)配體刺靶細(xì)胞對(duì)配體刺 激反應(yīng)過(guò)度激反應(yīng)過(guò)度編碼受體基因突變編碼受體基因突變受體受體數(shù)量數(shù)量改變改變受體受體功能功能異常異常發(fā)生在發(fā)生在生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞遺傳性受體遺傳性受體病發(fā)生在病發(fā)生在體細(xì)胞體細(xì)胞與腫瘤有關(guān)與腫瘤有關(guān) （一）遺傳性受體病（一）遺傳性受體病編碼受體的基因

34、突變使編碼受體的基因突變使受體缺失、結(jié)構(gòu)異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊∈荏w缺失、結(jié)構(gòu)異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊。?）、家族性高膽固醇血癥（）、家族性高膽固醇血癥（FH）常常染色體顯性染色體顯性遺傳，基因突變至低密度脂蛋遺傳，基因突變至低密度脂蛋白（白（LDL）受體缺失，數(shù)量減少或功能常，）受體缺失，數(shù)量減少或功能常，對(duì)對(duì)LDL清除下降，血漿清除下降，血漿LDL增高，易發(fā)生動(dòng)增高，易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。脈粥樣硬化。、受體缺陷導(dǎo)致疾病、受體缺陷導(dǎo)致疾病正常時(shí)在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜表面廣泛存正常時(shí)在肝細(xì)胞及肝外組織的細(xì)胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（在著低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中）受體，

35、它能與血漿中富含膽固醇的富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的顆粒相結(jié)合，并經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)受體與內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)受體與LDL解離，解離，再回到細(xì)胞膜，而再回到細(xì)胞膜，而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。含量。純合子純合子FH編碼受體的等位基因均缺編碼受體的等位基因均缺陷，陷，LDL可高于正?？筛哂谡?倍，兒童期可出現(xiàn)冠倍，兒童期可出現(xiàn)冠脈狹窄，脈狹窄，20歲前可死亡。歲前可死亡。雜合子雜合子FH編碼編碼LDL受體的單個(gè)基因缺受體的單個(gè)基因缺陷，患者

36、陷，患者LDL受體量為正常人的一半，血受體量為正常人的一半，血漿漿LDL含量約為正常人的含量約為正常人的2-3倍，常于倍，常于40-50歲出現(xiàn)冠心病。歲出現(xiàn)冠心病。按按LDL受體突變類型分：受體突變類型分：（1）受體合成障礙）受體合成障礙不能編碼正常受體不能編碼正常受體 蛋白，受體數(shù)量下降蛋白，受體數(shù)量下降（2）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙）受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)的基因突轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)的基因突 變，影響受體翻譯后加工過(guò)程，使受變，影響受體翻譯后加工過(guò)程，使受 體前體成熟障礙，轉(zhuǎn)移到胞膜的受體體前體成熟障礙，轉(zhuǎn)移到胞膜的受體 量減少量減少（3）受體與配體結(jié)合障礙）受體與配體結(jié)合障礙受體與配體受體與配體 結(jié)合區(qū)的堿基缺失

37、或點(diǎn)突變，缺陷的結(jié)合區(qū)的堿基缺失或點(diǎn)突變，缺陷的 受體不能與配體結(jié)合受體不能與配體結(jié)合（4）體內(nèi)吞缺陷）體內(nèi)吞缺陷受體與受體與LDL受體結(jié)受體結(jié) 合后不能聚集并內(nèi)吞入細(xì)胞合后不能聚集并內(nèi)吞入細(xì)胞（2）家族性腎性尿崩）家族性腎性尿崩（腎小管對(duì)（腎小管對(duì)ADH反應(yīng)低下為反應(yīng)低下為腎性尿崩腎性尿崩，中樞性尿崩中樞性尿崩癥是癥是由于由于ADH分泌減少，由遺傳性分泌減少，由遺傳性ADH受體異常為受體異常為家族性腎家族性腎性尿崩性尿崩，患者血，患者血ADH水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，是是ADH受體減少或缺陷以至受體減少或缺陷以至ADH不能發(fā)揮作用）不能發(fā)揮作用） 編碼編

38、碼ADH受體基因位于受體基因位于X染色體，故為染色體，故為X連鎖連鎖遺傳遺傳，機(jī)制涉及傳導(dǎo)通路為，機(jī)制涉及傳導(dǎo)通路為cAMP途徑，基因途徑，基因突變使突變使ADH受體合成減少或胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常受體合成減少或胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常 ADH對(duì)遠(yuǎn)曲小管集合管刺激作用下降，患者對(duì)遠(yuǎn)曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多飲、多尿等，多在口渴、多飲、多尿等，多在1歲內(nèi)發(fā)病。歲內(nèi)發(fā)病。（3）、甲狀腺素抵抗綜合征）、甲狀腺素抵抗綜合征靶細(xì)胞對(duì)激素靶細(xì)胞對(duì)激素反應(yīng)低下或喪失而引起的一系列病理變化反應(yīng)低下或喪失而引起的一系列病理變化編碼編碼型受體的基因突變型受體的基因突變有缺陷的受體不有缺陷的受體不能與能與T3結(jié)合，外周組

39、織對(duì)甲狀腺素抵抗，臨床結(jié)合，外周組織對(duì)甲狀腺素抵抗，臨床上相應(yīng)激素反應(yīng)減弱，甲狀腺機(jī)能低下，但循上相應(yīng)激素反應(yīng)減弱，甲狀腺機(jī)能低下，但循環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長(zhǎng)發(fā)育。環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長(zhǎng)發(fā)育。、受體過(guò)度激活所致疾病、受體過(guò)度激活所致疾病促甲狀腺素受體（促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變，）激活型突變， TSHR+TSH甲狀腺增殖甲狀腺增殖,甲狀腺素過(guò)度分泌，甲狀腺素過(guò)度分泌，甲亢甲亢激活激活Gs-AC-cAMP-PKA通路通路激活激活Gq-PLC-DAG-PKC通路通路（二）（二）自身免疫性受體病自身免疫性受體病體內(nèi)產(chǎn)生抗受體體內(nèi)產(chǎn)生抗受體 的自身抗體引起的疾病的自身抗體

40、引起的疾病 刺激型抗體刺激型抗體細(xì)胞對(duì)配體的反應(yīng)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)配體的反應(yīng)增強(qiáng) 阻斷型抗體阻斷型抗體干擾配體與受體結(jié)合，干擾配體與受體結(jié)合， 靶細(xì)胞反應(yīng)低下靶細(xì)胞反應(yīng)低下 1、重癥肌無(wú)力、重癥肌無(wú)力患者產(chǎn)生抗患者產(chǎn)生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴細(xì)受體抗體（胸腺上皮及淋巴細(xì)胞有胞有n-Ach受體結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)受體結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生抗機(jī)體產(chǎn)生抗Ach受體抗體），抗受體抗體），抗n-Ach受體抗體通過(guò)干擾受體抗體通過(guò)干擾Ach與受體的結(jié)合，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)未梢釋放的與受體的結(jié)合，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)未梢釋放的Ach不能充分與運(yùn)動(dòng)終板上的不能充分與運(yùn)動(dòng)終板上的n-Ach受體結(jié)合，受體結(jié)合，使使興奮不能正常傳遞影響肉

41、收縮。興奮不能正常傳遞影響肉收縮。 2、自身免疫性甲狀腺病、自身免疫性甲狀腺病促甲狀腺素（促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細(xì)胞膜）作用于甲狀腺細(xì)胞膜 TSH受體經(jīng)受體經(jīng) GsAccAMP GqPLCDG和和IP3-PKC 甲狀腺素分泌甲狀腺素分泌自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：受體抗體分兩種：（1）TSH刺激性受體抗體刺激性受體抗體，和受體結(jié)合起模，和受體結(jié)合起模 擬擬TSH作用，激活作用，激活G蛋白，促進(jìn)腺體蛋白，促進(jìn)腺體（促甲狀（促甲狀腺生長(zhǎng)免疫球蛋白（腺生長(zhǎng)免疫球蛋白（TGI）生長(zhǎng)，甲狀腺素分生長(zhǎng)，甲狀腺素分泌泌甲亢甲亢（彌散性甲狀腺腫者可檢出此抗體）（彌散性甲

42、狀腺腫者可檢出此抗體） （2）阻斷性受體抗體阻斷性受體抗體（橋本氏癥患者（橋本氏癥患者慢性慢性 淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎），和受體結(jié)合淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎），和受體結(jié)合 減少減少 TSH與受體結(jié)合，抑制甲狀腺素分泌與受體結(jié)合，抑制甲狀腺素分泌甲低甲低 （三）繼發(fā)性受體異常（三）繼發(fā)性受體異常 受體數(shù)量及親和力因受體數(shù)量及親和力因 配體的含量、配體的含量、PH、細(xì)、細(xì) 胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力及膜磷脂的環(huán)境等胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力及膜磷脂的環(huán)境等 變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變?nèi)缧乃r(shí)如心衰時(shí)1受體減敏受體減敏抑制心收縮力抑制心收縮力 心衰心衰 長(zhǎng)期用異丙腎上腺素（過(guò)高濃度可使受體下調(diào)）

43、長(zhǎng)期用異丙腎上腺素（過(guò)高濃度可使受體下調(diào)）受體減敏受體減敏支氣管平滑肌對(duì)藥物反應(yīng)底下支氣管平滑肌對(duì)藥物反應(yīng)底下.二、二、G G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病 （中繼環(huán)節(jié)）（中繼環(huán)節(jié)）G蛋白是跨膜信號(hào)傳遞過(guò)程中一種重要的信蛋白是跨膜信號(hào)傳遞過(guò)程中一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白，相當(dāng)于信號(hào)傳遞通路中的號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白，相當(dāng)于信號(hào)傳遞通路中的“分分子開(kāi)關(guān)子開(kāi)關(guān)”。 霍亂弧菌分泌活性極強(qiáng)（霍亂弧菌分泌活性極強(qiáng)（Gsa仍可與仍可與GTP結(jié)結(jié)合），外毒素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要使合），外毒素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要使GTP酶失活，不能水解酶失活，不能水解GTP生成生成GDP，Gsa處處于不可逆激活狀態(tài)，刺激于不可逆激活狀

44、態(tài)，刺激AC生成生成cAMP（大于（大于正常正常100倍），使小腸上皮膜倍），使小腸上皮膜Pr構(gòu)型變化構(gòu)型變化嚴(yán)重脫水（腹瀉、吐）、電介質(zhì)紊亂循環(huán)衰竭，嚴(yán)重脫水（腹瀉、吐）、電介質(zhì)紊亂循環(huán)衰竭，嚴(yán)重者死亡。嚴(yán)重者死亡。（一）霍亂（一）霍亂急、烈性腸道傳染病急、烈性腸道傳染?。ǘǘ┘傩约谞钆韵俟δ軠p退癥假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP） 靶器官靶器官對(duì)對(duì)PTH反應(yīng)低下反應(yīng)低下,為遺傳性疾病為遺傳性疾?。?）遠(yuǎn)曲小管重吸）遠(yuǎn)曲小管重吸Ca+PTH + Ga Ac cAMP （+）1.25（CH）2D3（+）骨鈣動(dòng)員）骨鈣動(dòng)員（） 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管P的重吸收的重吸收 PHP A型型編碼編碼Gsa

45、等位基因的單個(gè)基因等位基因的單個(gè)基因 突變導(dǎo)致突變導(dǎo)致PTH受體與受體與AC間信間信 號(hào)脫偶聯(lián)號(hào)脫偶聯(lián). PHP B型型機(jī)制不明，僅對(duì)機(jī)制不明，僅對(duì)PTH抵抗，抵抗， Gs正常正常.（三）肢端肥大癥和巨人癥（三）肢端肥大癥和巨人癥 N ：生長(zhǎng)激素釋放激素：生長(zhǎng)激素釋放激素 （+） Gs Ac cAMP GH分泌分泌 生長(zhǎng)抑素生長(zhǎng)抑素 腺垂體瘤腺垂體瘤 編碼編碼Gs的基因突變的基因突變 （） GTP酶，酶， Gs持續(xù)激活持續(xù)激活 Ac cAMP GH過(guò)度分泌過(guò)度分泌肢端肥大肢端肥大 巨人癥巨人癥三、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病三、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞分子種類

46、很多，它們的量的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞分子種類很多，它們的量的變化會(huì)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物效應(yīng)，改變細(xì)胞變化會(huì)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物效應(yīng)，改變細(xì)胞的功能代謝，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。的功能代謝，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。（一）（一）NONO與缺血再灌流損傷與缺血再灌流損傷 （NO可作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子）可作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子） 心肌缺血心肌缺血 （+）NO合成酶合成酶 NO AG cGMP （+） PKG 調(diào)節(jié)血管張力調(diào)節(jié)血管張力（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和炎癥炎癥啟動(dòng)首先是炎癥細(xì)胞的激活，炎細(xì)胞包括：炎癥啟動(dòng)首先是炎癥細(xì)胞的激活，炎細(xì)胞包括：內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、成纖內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、

47、成纖維細(xì)胞、中性粒和血小板等維細(xì)胞、中性粒和血小板等，它們釋放炎癥介，它們釋放炎癥介質(zhì)，可進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，使炎癥反應(yīng)放大。質(zhì)，可進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，使炎癥反應(yīng)放大。參與炎癥調(diào)節(jié)的激素、細(xì)胞因子、體液因子和粘參與炎癥調(diào)節(jié)的激素、細(xì)胞因子、體液因子和粘附分子等構(gòu)成復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系附分子等構(gòu)成復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與炎癥的啟動(dòng)、放大和反應(yīng)密切相關(guān)。統(tǒng)與炎癥的啟動(dòng)、放大和反應(yīng)密切相關(guān)。核因子核因子 B B 與炎癥與炎癥 核因子核因子B（NF-B）體系主要涉及機(jī)體）體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程

48、的信息傳遞。凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。NF-B系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產(chǎn)生免疫球蛋白球蛋白亞基，（亞基，（NF-B包括包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如和某些癌基因蛋白如Rel A等），為等），為B細(xì)胞細(xì)胞中一種能與免疫球蛋白中一種能與免疫球蛋白輕鏈基因的輕鏈基因的B序列序列特異性結(jié)合的核蛋白因子。并特異性結(jié)合的核蛋白因子。并存在于多種存在于多種基因的啟動(dòng)子中，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、免疫應(yīng)基因的啟動(dòng)子中，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長(zhǎng)答、細(xì)胞生長(zhǎng). NF-B能被能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，等所激活，靜息時(shí)靜息時(shí)NF-B與其抑制性蛋白與其抑制

49、性蛋白IB 結(jié)合，以無(wú)結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于胞漿。信號(hào)受體通過(guò)接頭活性的形式存在于胞漿。信號(hào)受體通過(guò)接頭蛋白激活蛋白激活NF-B激酶激酶（NIK)，NIK是一種絲是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化IB激酶激酶（IKK)，后者使后者使IB磷酸化，導(dǎo)致磷酸化，導(dǎo)致IB與與NF-B解離，解離， NF-B進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因，包括細(xì)胞因進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因，包括細(xì)胞因子（子（IL2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趨化因子、某些黏附分子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)及趨化因子、某些黏附分子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)及誘導(dǎo)性誘導(dǎo)性NO合成酶等的表達(dá)，參與并放大炎癥合成酶等的表達(dá)，參與并放大炎癥

50、反 應(yīng) ， 引 起 炎 癥 級(jí) 聯(lián) 反 應(yīng) 。反 應(yīng) ， 引 起 炎 癥 級(jí) 聯(lián) 反 應(yīng) 。 許多炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子和增許多炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中存在強(qiáng)子中存在一個(gè)一個(gè)或或多多個(gè)個(gè)B序列，活化的序列，活化的NF-B可可單獨(dú)單獨(dú)或與其他轉(zhuǎn)錄因子或與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同協(xié)同，參于上述基因，參于上述基因的誘導(dǎo)表達(dá)，形成正反饋調(diào)節(jié)。的誘導(dǎo)表達(dá)，形成正反饋調(diào)節(jié)。病原體識(shí)別和炎癥反應(yīng)啟動(dòng)：病原體識(shí)別和炎癥反應(yīng)啟動(dòng)： Toll樣受體（樣受體（Tolllike receptor,TLRs),同同果蠅果蠅Toll樣蛋白相似命名，含轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)結(jié)構(gòu)樣蛋白相似命名，含轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)結(jié)構(gòu)（TIR）,是

51、一類是一類病原體識(shí)別相關(guān)受體病原體識(shí)別相關(guān)受體。人類有。人類有10種以上種以上TIR，每種，每種TIR可識(shí)別不同細(xì)菌或病毒產(chǎn)可識(shí)別不同細(xì)菌或病毒產(chǎn)物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中起重物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用，目前了解較多是要作用，目前了解較多是LPS通過(guò)其受體啟動(dòng)激通過(guò)其受體啟動(dòng)激活炎癥細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路?；钛装Y細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。LPS受體是受體是TLR4、CD14和和MD-2的復(fù)合物。的復(fù)合物。LPS+TLR4 、通過(guò)、通過(guò)MyD88，激活，激活I(lǐng)RAK(IL-1 受體連接蛋白激酶）受體連接蛋白激酶）和和TRAF6,啟動(dòng)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。啟動(dòng)炎癥細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳

52、導(dǎo)通路。TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：TLR配體配體MyD88Tpl2 MAKP ERK TAK1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激活的激酶）激活的激酶）P38JNKNIK（NFB誘導(dǎo)激酶）誘導(dǎo)激酶） 磷酸化磷酸化IBa NFB激活激活 入胞核入胞核 啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄炎癥接聯(lián)反應(yīng)炎癥接聯(lián)反應(yīng)激活激活PLC-PKC信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路激活磷脂酶激活磷脂酶A2產(chǎn)生產(chǎn)生AA及其衍生物及其衍生物白細(xì)胞黏附分子整合素白細(xì)胞黏附分子整合素、L-選擇素表達(dá)選擇素表達(dá)血管內(nèi)皮表達(dá)血管內(nèi)皮表達(dá)VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素選擇素P 101 圖IRAK TRAF6炎癥炎癥IL-1/6/8IL-

53、1/6/8、TNFTNF、IFN-IFN-、NONO、 AFPAFPTNF受體受體四、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病四、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病疾病的發(fā)生可先后或同時(shí)涉及多個(gè)信息分子并影疾病的發(fā)生可先后或同時(shí)涉及多個(gè)信息分子并影響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡，促進(jìn)響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡，促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。疾病的發(fā)生發(fā)展。（一）細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常與糖尿?。ㄒ唬┘?xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常與糖尿病I I型糖尿病型糖尿病 患者胰島素分泌不足患者胰島素分泌不足 IIII型糖尿病型糖尿病 非胰島素依賴性糖尿病非胰島素依賴性糖尿病患者血糖增高，血胰島素可正常，細(xì)胞對(duì)胰島素患者血糖增高，血胰島

54、素可正常，細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)低下，即對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，反應(yīng)低下，即對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，80%患者肥胖患者肥胖 細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)胰島素的生理功能細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)胰島素的生理功能 胰島素胰島素受體（受體（IRIR）由）由亞基組成，無(wú)活性時(shí)以二聚亞基組成，無(wú)活性時(shí)以二聚體存在於胞膜，胰島素結(jié)體存在於胞膜，胰島素結(jié)IR+TPKTPK激活激活 結(jié)胰島素受體底結(jié)胰島素受體底物（物（IRSIRS）+磷酸肌醇磷酸肌醇3激酶（激酶（PI3KPI3K）+磷酸肌醇依賴蛋磷酸肌醇依賴蛋白激酶（白激酶（PDKPDK）+PKCPKC 使糖原合成激酶使糖原合成激酶3（GSK3GSK3）活化，）活化，促進(jìn)糖原合成。促進(jìn)糖原合成。

55、 PDKPDK+ +PKBPKB（AktAkt）GSK3GSK3和和 p70S6K p70S6K 促進(jìn)促進(jìn)GS攝取攝取 IRIR-p-p +Grb2/SoSGrb2/SoSRas-Raf-MEK-MAPKRas-Raf-MEK-MAPK系統(tǒng)使細(xì)胞系統(tǒng)使細(xì)胞增殖增殖PI3KPI3K使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)4(GLUT4)移位至胞膜，移位至胞膜，促進(jìn)對(duì)促進(jìn)對(duì)GSGS攝取攝取 （圖（圖3-15 p68 )3-15 p68 )1 1、胰島素生成不足、胰島素生成不足多種自身抗體（多種自身抗體（GAD、ICA等）等）病毒（風(fēng)疹、腮腺、脊灰）病毒（風(fēng)疹、腮腺、脊灰）遺傳缺陷（遺傳缺陷

56、（HLA抗原異常）抗原異常） 2 2、IRIR改變改變 IR數(shù)量不足數(shù)量不足IR與胰島素親和力下降與胰島素親和力下降受體活性減低受體活性減低胰島受損分泌胰島素抵抗胰島素抵抗（1 1）遺傳性胰島素抵抗）遺傳性胰島素抵抗受體基因突變受體基因突變突變可導(dǎo)致受體合成障礙受體與配體親突變可導(dǎo)致受體合成障礙受體與配體親和力降低受體和力降低受體TPK活性降低，磷酸化酪氨活性降低，磷酸化酪氨酸能力減弱，靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失。酸能力減弱，靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失。（2 2）自身免疫性胰島素受體異常）自身免疫性胰島素受體異常（3 3）繼發(fā)性胰島素受體異常）繼發(fā)性胰島素受體異常血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結(jié)合后

57、可血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結(jié)合后可阻斷胰島素同受體的結(jié)合，除糖尿病外，患者阻斷胰島素同受體的結(jié)合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病合并其他自身免疫性疾病高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。 3 3、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 PI3K是作為傳遞受體是作為傳遞受體TPK活性到調(diào)節(jié)絲活性到調(diào)節(jié)絲/蘇蘇AA蛋蛋白激酶偶聯(lián)反應(yīng)的分子開(kāi)關(guān)，白激酶偶聯(lián)反應(yīng)的分子開(kāi)關(guān)，PI3K基因突（目前基因突（目前發(fā)現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)有PI3K的的p85調(diào)節(jié)基因突變），使胰島素對(duì)

58、調(diào)節(jié)基因突變），使胰島素對(duì)PI3K的激活作用減弱，產(chǎn)生的激活作用減弱，產(chǎn)生胰島素抵抗胰島素抵抗。 PI3KPI3K通路通路：活化的活化的PI3K產(chǎn)生第二信使（）產(chǎn)生第二信使（）絲絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶PDK1 磷酸化磷酸化PKB、PKC等激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖代謝。等激酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖代謝。Grb-2Grb-2激活的激活的RasRas通路通路：Grb-2可作為接頭蛋白通過(guò)可作為接頭蛋白通過(guò)Sos激活激活Ras Raf MAPK通路的激活通路的激活 糖原合成、細(xì)胞增值糖原合成、細(xì)胞增值CblCbl通路：通路：胰島素與胰島素與IR結(jié)合可磷酸化結(jié)合可磷酸化Cbl(原癌基因）原癌基因）CrKII/C3G復(fù)合

59、物復(fù)合物 TC10 肌動(dòng)蛋白肌動(dòng)蛋白 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途徑，其與膜受體結(jié)合后通過(guò)徑，其與膜受體結(jié)合后通過(guò)IRS激活激活PIPI3 3K K，還可還可激活激活rasras途徑，可激活途徑，可激活CblCbl通路，亦可激活通路，亦可激活PLCPLC分分解解PIPPIP2 2產(chǎn)生產(chǎn)生IP3和和DAG，進(jìn)一步活化，進(jìn)一步活化PKCPKC，另外信，另外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展.（二）心肌肥厚和心衰（二）心肌肥厚和心衰高血壓高血壓 心負(fù)荷過(guò)重心負(fù)荷過(guò)重 機(jī)械刺激機(jī)械

60、刺激 牽拉牽拉 心輸出量減少心輸出量減少 體液系統(tǒng)激活體液系統(tǒng)激活 化學(xué)刺激化學(xué)刺激信號(hào)信號(hào) 心肌肥厚心肌肥厚心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡心衰心衰（胺、（胺、II II、醛、加壓素、醛、加壓素、ETET等）等）AngII、去甲等信號(hào)、去甲等信號(hào) JAKSTAT心肌心肌RNA合成合成 胞漿胞漿Ca2+ 膠原纖維膠原纖維心肌肥大心肌肥大心衰心衰Ras-MAPKPLCPKC通路通路PI-3K-PKBcAMP-PKA AR下調(diào)下調(diào)凋亡信號(hào)增強(qiáng)凋亡信號(hào)增強(qiáng)Ca+Ca+通路通路（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化受精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化受精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)

61、調(diào)節(jié)，細(xì)胞癌變基本特征是生長(zhǎng)失控（高增殖）與分化異常變基本特征是生長(zhǎng)失控（高增殖）與分化異常（低分化），細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖是由兩大類基因（低分化），細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖是由兩大類基因來(lái)調(diào)控的，一類是來(lái)調(diào)控的，一類是正調(diào)節(jié)信號(hào)正調(diào)節(jié)信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調(diào)控失常時(shí)表和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調(diào)控失常時(shí)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)，現(xiàn)已知多數(shù)現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)，現(xiàn)已知多數(shù)癌基因癌基因起這一作用起這一作用.另一類為另一類為負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，抑制增殖，促進(jìn)分化、，抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟和衰老或凋亡，成熟和衰老或凋亡，抑癌基因抑癌基因則在這方面發(fā)揮則在這方面發(fā)揮作用。

62、這兩類信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)引互拮作用。這兩類信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)引互拮抗，維持平衡，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和衰抗，維持平衡，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和衰亡進(jìn)行精確地調(diào)控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因亡進(jìn)行精確地調(diào)控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因的活化，大多數(shù)癌基因產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化，大多數(shù)癌基因產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與增殖。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與增殖。癌基因癌基因凡是能編碼生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子受體，凡是能編碼生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子受體，細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信息傳遞分子，以及與生長(zhǎng)有關(guān)細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信息傳

63、遞分子，以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因（均應(yīng)歸屬于這一范疇）。的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因（均應(yīng)歸屬于這一范疇）。腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，細(xì)胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻或凋亡增殖失控、分化受阻或凋亡障礙障礙；晚期晚期可能是控制細(xì)胞黏附及運(yùn)動(dòng)的基因改可能是控制細(xì)胞黏附及運(yùn)動(dòng)的基因改變使腫瘤轉(zhuǎn)移性增高。變使腫瘤轉(zhuǎn)移性增高。分類：分類：1、src家族家族 src、abl、fgr 、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因編碼結(jié)構(gòu)，產(chǎn)

64、物具有使酪含有相似的基因編碼結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家族家族 H-ras、K-ras、N-ras，它們之間它們之間核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為P21，位于質(zhì)膜內(nèi)面，位于質(zhì)膜內(nèi)面，P21可與可與GTP結(jié)合，有結(jié)合，有GTP酶酶活性，并參于活性，并參于cAMP調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)。3、myc家族家族 c-myc、N-myc、fos等編碼核內(nèi)等編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄結(jié)合蛋白，直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄4、sis家族家族 僅僅sis一成員一成員 編碼編碼P28，與，與PDGF結(jié)結(jié) 構(gòu)十分相似，可刺

65、激間構(gòu)十分相似，可刺激間 葉組織細(xì)胞增殖葉組織細(xì)胞增殖5、myb家族家族 myb和和myb-ets兩個(gè)成員，編碼兩個(gè)成員，編碼核蛋白，能與核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)一種轉(zhuǎn)錄結(jié)合，為核內(nèi)一種轉(zhuǎn)錄因子因子（1）生長(zhǎng)因子生成增多）生長(zhǎng)因子生成增多 如如sis基因表達(dá)產(chǎn)物與基因表達(dá)產(chǎn)物與PDGF高度同源，人高度同源，人c-sis基因編碼的基因編碼的P28蛋白和血小板源生蛋白和血小板源生長(zhǎng)因子（長(zhǎng)因子（PDGF）的）的鏈同源，當(dāng)鏈同源，當(dāng)sis基因表達(dá)產(chǎn)物與基因表達(dá)產(chǎn)物與PDGF一樣形成二聚體后，作用于一樣形成二聚體后，作用于PDGF受體，使細(xì)受體，使細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酰肌醇在相應(yīng)激酶催化下，生成胞膜內(nèi)

66、的磷脂酰肌醇在相應(yīng)激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶后者在磷脂酶C作用下水解成作用下水解成DG和和IP3并激活蛋白激并激活蛋白激酶酶C，使受體細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，使受體細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，c-sis表達(dá)蛋白表達(dá)蛋白P28和和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。、促細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)、促細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的生長(zhǎng)因子有：目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的生長(zhǎng)因子有：PDGF、表皮生長(zhǎng)因子（、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子子-2（TGF-2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、類胰島素生長(zhǎng)因子）、類胰島素生長(zhǎng)因子I（IGF I）等，）等，這些因子的過(guò)度表達(dá)，勢(shì)必連續(xù)不斷作用于相這些因子的過(guò)度表達(dá)，勢(shì)必連續(xù)不斷作用于相應(yīng)的受體細(xì)胞，造成大量生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)輸入，應(yīng)的受體細(xì)胞，造成大量生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)輸入，從而使細(xì)胞增殖失控。從而使細(xì)胞增殖失控。（2）促細(xì)胞增殖因子受體增加）促細(xì)胞增殖因子受體增加 酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶受體（酶受體（RTK）是多種生長(zhǎng)因子受體及與其有）是多種生長(zhǎng)因子受體及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物，它們同生長(zhǎng)因