《醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第十二章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第十二章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（50頁珍藏版）》請?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)第十二章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念：通過信號分子對細(xì)胞的生命活動進(jìn)行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括： 胞外信號分子，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一信使，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子等； 細(xì)胞表面以及細(xì)胞內(nèi)部能接受這些化學(xué)信號分子的受體； 受體將信號分子所攜帶的信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號分子 - 第二信使； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白質(zhì)變化及其所引發(fā)的細(xì)胞行為的改變。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述第一節(jié) 細(xì)胞外信號 細(xì)胞所接受的信號 包括物理信號（光、熱、電流）和化學(xué)信號 在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號是化學(xué)信號，也統(tǒng)稱為第一信使（first messenger） 細(xì)胞外信號從化學(xué)結(jié)構(gòu)

2、分：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、以及氨基酸、核苷酸、脂類和膽固醇衍生物等。從產(chǎn)生和作用方式分：1.激素（由內(nèi)分泌細(xì)胞合成，作用距離遠(yuǎn)，范圍大，持續(xù)時(shí)間長）2.神經(jīng)遞質(zhì)（由神經(jīng)元釋放，作用時(shí)間和距離短）3.局部化學(xué)介質(zhì)（由某些特殊細(xì)胞分泌，作用于附近的靶細(xì)胞）胞外信號分類細(xì)胞外信號從細(xì)胞效應(yīng)分：激動劑和拮抗劑。第二節(jié) 受體 - 特異性中轉(zhuǎn)作用受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)受體（receptor）：存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)具有特定功能的蛋白質(zhì)，它能特異性識別并結(jié)合胞外信號分子，并將這一信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。 與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)，稱為配體(lig

3、and).受體和配體的結(jié)合，能使胞外信號轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)的信號分子，實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。受體受體種類：膜受體和胞內(nèi)受體大多數(shù)受體是膜蛋白，即膜受體（結(jié)合親水型配體）胞內(nèi)受體本身是DNA結(jié)合蛋白（結(jié)合親脂型配體）特殊的轉(zhuǎn)位受體：配體與受體的特異性結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)吞作用，形成內(nèi)吞體從而將配體分子帶入細(xì)胞。 膜受體膜受體大約包括20個(gè)家族主要的三種類型：離子通道型受體，G蛋白耦聯(lián)受體，具備酶活性的受體受體1. 離子通道型受體受體與離子通道耦聯(lián)，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。受體作用機(jī)理：神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體的結(jié)合而改變通道蛋白的構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道的開啟或關(guān)閉，改變質(zhì)膜的離子通透性

4、，瞬間將胞外化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號，繼而改變突觸后細(xì)胞的興奮性。2. G蛋白偶聯(lián)受體為七次跨膜受體（seven-helix receptor），與相應(yīng)的配體結(jié)合后，觸發(fā)受體蛋白的構(gòu)象改變，后者再進(jìn)一步調(diào)節(jié)G蛋白的活性而將配體的信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，故稱為G蛋白偶聯(lián)受體。分布廣泛，類型多樣。如激素受體，神經(jīng)遞質(zhì)受體，光激活受體，嗅覺受體等。受體 G蛋白偶聯(lián)受體的共同結(jié)構(gòu)特征： 由一條多肽鏈組成，含有7個(gè)跨膜螺旋區(qū)域； 其氨基末端朝向細(xì)胞外，而羧基末端則朝向細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)，有4個(gè)胞外區(qū)和4個(gè)胞內(nèi)區(qū)； 在氨基末端帶有一些糖基化的位點(diǎn)，而在細(xì)胞內(nèi)羧基末端的第三個(gè)袢和羧基末端各有一個(gè)在蛋白激酶催化下發(fā)生磷酸化的位

5、點(diǎn)，這些位點(diǎn)與受體活性調(diào)控有關(guān)。G蛋白識別區(qū)域磷酸化位點(diǎn)受體G蛋白由三個(gè)不同亞基組成的GTP結(jié)合蛋白，稱為異三聚體G蛋白或G蛋白。G蛋白耦聯(lián)受體信號（激素、光、氣體）G蛋白效應(yīng)蛋白(酶和離子通道)。 G蛋白的效應(yīng)蛋白：離子通道，腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶A2，磷酸二酯酶等。效應(yīng)蛋白的種類取決于細(xì)胞的類型和亞單位的類型（激活型的Gs和抑制型的Gi）。受體G蛋白的活化 （區(qū)別于激活型的Gs和抑制型的Gi）受體G蛋白耦聯(lián)受體調(diào)控離子通道 受體cAMP信號分子參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控G蛋白耦聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶 受體3. 酪氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸激酶（tyrosine kinase，trk）有兩種主要

6、類型： 一種存在于細(xì)胞質(zhì)中，它受細(xì)胞內(nèi)其他化學(xué)信號的調(diào)控，激活后使底物蛋白上酪氨酸殘基磷酸化 另一種是位于細(xì)胞膜上起受體作用的酪氨酸激酶，故也稱為受體酪氨酸激酶（receptor trk）。受體酪氨酸激酶受體胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，配體包括胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。胞內(nèi)部分為激酶活性區(qū)，具有酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶受體信號通路當(dāng)配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，使位于細(xì)胞質(zhì)部分的激酶活性區(qū)的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化（autophosphorylation）。可以與具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)（如激酶，磷酸酶等）結(jié)合并使之激活，激活后的蛋白

7、質(zhì)進(jìn)一步催化細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)，從而把細(xì)胞外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。 受體酪氨酸激酶受體家族受體胞內(nèi)受體 分為胞漿受體和核受體 胞內(nèi)受體的配體多為脂溶性小分子甾體類激素，以類固醇激素類較為常見；此外，也包括甲狀腺素類激素、維生素D等。 配體直接以簡單擴(kuò)散的方式或借助于某些載體蛋白跨越靶細(xì)胞膜，與位于胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體結(jié)合。受體胞內(nèi)受體介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，其氨基末端具有轉(zhuǎn)錄激活功能。羧基末端是配體結(jié)合的區(qū)域，同時(shí)對于受體二聚化及轉(zhuǎn)錄激活也有重要作用。DNA結(jié)合區(qū)域富含半胱氨酸殘基，具兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能與DNA結(jié)合。 受體受體作用的特點(diǎn)受體選擇性地與配體結(jié)合配體具備強(qiáng)的親和力受體

8、-配體結(jié)合的可飽和性受體-配體結(jié)合的可逆性受體-配體的結(jié)合通過磷酸化/去磷酸化進(jìn)行調(diào)節(jié)受體第三節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信使受體被激活后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的，能介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性物質(zhì)，稱為第二信使（second messenger）。通常為小分子物質(zhì)：細(xì)胞內(nèi)信使疏水性物質(zhì)，存在于膜上（如二酯酰甘油）無機(jī)離子（如Ca2+）核苷酸類（如cAMP, cGMP）氣體分子（如NO）1. 環(huán)核苷酸是最早闡明的第二信使分子環(huán)腺苷酸（cAMP） 環(huán)鳥苷酸（cGMP） 細(xì)胞內(nèi)信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）催化ATP分解形成cAMP細(xì)胞內(nèi)信使cAMP 的失活：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 5AMP腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，

9、AC）：位于細(xì)胞膜上的G蛋白效應(yīng)蛋白之一；cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的關(guān)鍵酶。cAMP作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞的新陳代謝。在一些種類的細(xì)胞中通過對AC活性的正負(fù)調(diào)節(jié)有效地調(diào)控了細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平。高度保守，ATP酶活性細(xì)胞內(nèi)信使無活性的無活性的PKA無活性的無活性的催化亞基催化亞基調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基cAMP-調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基復(fù)合體復(fù)合體激活的激活的催化亞基催化亞基cAMP激活PKAcAMP 的功能：1. 激活cAMP依賴性蛋白激酶 A(PKA) 磷酸化靶蛋白分子上的特定絲氨酸/蘇氨酸;2. 調(diào)節(jié)離子通道的通透性。細(xì)胞內(nèi)信使化化G蛋白耦聯(lián)受體激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶 2. cGMP是具有抑制作用的第二信使鳥

10、苷環(huán)化酶（guanylate cyclase，GC）以與AC相似的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞中的cGMP含量。GC有兩種存在形式:膜結(jié)合型 - 鳥苷環(huán)化酶受體，細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)域起著受體的作用，配體以神經(jīng)肽為主；細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有GTP酶活性，能夠分解GTP成為cGMP。可溶型 - 溶解于胞質(zhì)中，由兩個(gè)亞單位組成，具有兩個(gè)酶活性位點(diǎn)，可在NO、CO的作用下被激活。細(xì)胞內(nèi)信使兩種鳥苷酸環(huán)化酶細(xì)胞內(nèi)信使cGMP 的功能：1. 激活cGMP依賴性蛋白激酶 G(PKG)磷酸化靶蛋白分子;2. 對離子通道的調(diào)節(jié)（視網(wǎng)膜光感受器）。cGMP 的失活：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 5GMP細(xì)胞內(nèi)信使環(huán)核苷酸是最早闡明的第二信使分子環(huán)腺苷

11、酸（cAMP） 環(huán)鳥苷酸（cGMP）細(xì)胞內(nèi)信使三磷酸肌醇 二酯酰甘油甘油磷脂3. 脂類來源的第二信使分子第二信使的主要來源：磷脂酰肌醇；磷脂酰膽堿；鞘磷脂。磷脂酶、脂激酶、脂磷酸酶三種關(guān)鍵酶催化脂類第二信使產(chǎn)生。 細(xì)胞內(nèi)信使脂類第二信使的形成及其靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)信使PKC、Ca2+是脂類第二信使的靶標(biāo)留在膜上的第二信使分子通過PKC而進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞的生理效應(yīng)；IP3等分子可通過特定的機(jī)制動員Ca2+從細(xì)胞的Ca2+庫的釋放至胞質(zhì)中；一些水溶性的第二信使，如血小板激活因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）、花生酸類（eicosaniod）等，則離開細(xì)胞并與靶細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

12、細(xì)胞內(nèi)信使磷脂酰肌醇信號通路:G蛋白耦聯(lián)受體激活蛋白激酶C IP3 打開打開Ca2+ -釋放通道釋放通道DAG 和和 Ca2+ 激活蛋白質(zhì)激激活蛋白質(zhì)激酶酶C（PKC）信號分子信號分子GPCR磷脂酶磷脂酶 C-b b磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油（二酰甘油（DAG）激活的激活的Gq a a-亞基亞基IP3激活的蛋白質(zhì)激活的蛋白質(zhì)激酶激酶C（PKC）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔室腔室細(xì)胞生長、代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使4. 鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系Ca2+參與了突觸傳遞、受精、分泌、肌肉收縮和胞質(zhì)分裂等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；Ca2+作為第二信使是真核細(xì)胞所特有的。Ca2+的靶標(biāo)是多方位的：直接結(jié)合Ca2+

13、的蛋白（離子通道，鈣結(jié)合蛋白）間接激活某些蛋白Ca2+靶標(biāo)的多樣性顯示Ca2+作為第二信使作用的廣泛性和復(fù)雜性。細(xì)胞內(nèi)信使刺激因子受體相關(guān)的其他第二信使細(xì)胞類型動作電位電壓門控性Ca2+通道無神經(jīng)元、肌細(xì)胞ATPP2X 膜通道P2Y七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體無IP3多種細(xì)胞多種細(xì)胞肽類生長因子受體酪氨酸激酶IP3多種細(xì)胞抗原T-細(xì)胞受體、酪氨酸激酶IP3淋巴細(xì)胞肽類激素IP3內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)配體門控性離子通道七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體無IP3神經(jīng)元神經(jīng)元光視紫質(zhì)IP3感光細(xì)胞以Ca2+作為第二信使的各種刺激因素細(xì)胞內(nèi)信使胞質(zhì)中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)1細(xì)胞膜上和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上依賴ATP的Ca2+泵 依賴ATP

14、的Ca2+泵能夠把細(xì)胞質(zhì)中Ca2+泵到細(xì)胞外或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；當(dāng)靜息細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度超過0.1m時(shí)，Ca2+可以激活Ca2+泵。2Ca2+結(jié)合蛋白 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的管腔具有與Ca2+結(jié)合的蛋白，但蛋白與Ca2+結(jié)合的親和力較低，從而易于實(shí)現(xiàn)結(jié)合Ca2+與游離Ca2+間的快速轉(zhuǎn)換。如集鈣蛋白（calsequestrin），鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）。 3. 電壓門控性Ca2+通道和受體型Ca2+通道參與了Ca2+的釋放 電壓門控性Ca2+通道和受體型Ca2+通道可以轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞內(nèi)信使細(xì)胞質(zhì)中Ca2+的動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使第四節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特

15、點(diǎn)（一）蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活的共同機(jī)制（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的各個(gè)反應(yīng)相關(guān)銜接而形成級聯(lián)式反應(yīng)信號傳導(dǎo)的級聯(lián)效應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn) （三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有通用性與特異性 （四）胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以相互交叉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多種細(xì)胞功能效應(yīng)特異性細(xì)胞功能效應(yīng)同一種受體多種第二信使不同種受體同種第二信使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)二、蛋白激酶蛋白磷酸化是最常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，調(diào)節(jié)新陳代謝酶的活性，細(xì)胞運(yùn)動，膜通道開關(guān)，核裝配和細(xì)胞周期進(jìn)程等。磷酸化位點(diǎn)：大部分為絲氨酸和蘇氨酸，部分為酪氨酸。磷酸化對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生顯著影響：1直接干涉 直接地阻斷配體與蛋白的結(jié)合。 2構(gòu)象改變 參與氫鍵形

16、成和靜電的相互作用。 3促進(jìn)蛋白相互作用 氨基酸殘基的磷酸化使兩個(gè)相關(guān)蛋白上形成可以相互結(jié)合的位點(diǎn)。 蛋白激酶蛋白激酶使底物蛋白磷酸化蛋白激酶（protein kinase）可以催化ATP（在某些情況下是GTP）上的 -磷酸轉(zhuǎn)移到多肽鏈的特定氨基酸殘基上。蛋白激酶的催化域結(jié)構(gòu)蛋白激酶部分蛋白激酶的結(jié)構(gòu)蛋白激酶生長因子受體酪氨酸激酶信號Ras轉(zhuǎn)錄因子(控制細(xì)胞增殖)在靜止期細(xì)胞中Ras以GDP非活性形式聚集。生長因子受體活化吸引SOS（即Ras鳥苷酸交換因子）聚到膜上，然后通過將GDP交換成GTP激活Ras。1.MAPK信號通路主要信號通路 2. Wnt-catenin信號通路主要信號通路主要信

17、號通路 3. JAK-STAT信號通路 4. TGF-信號通路 5. NF-b信號通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是疾病發(fā)生的重要因素 信號分子異常：如胰島素相對或絕對不足，引起高血糖 受體異常：受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能改變 G蛋白異常：導(dǎo)致受體與下游效應(yīng)物之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)脫偶聯(lián) 蛋白激酶功能異常：腫瘤發(fā)生相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)第五節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)信號通路是藥物作用的靶點(diǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)配體：TNF-（自身免疫病）藥物：TNF-單抗受體：HER2（乳腺癌）藥物：HER2單抗效應(yīng)物：RAS/RAF（腫瘤）藥物：RAF小分子拮抗劑掌握：胞外信號分子（第一信使），胞內(nèi)信號分子（第二信使），受體的概念，受體的分類：膜受體和胞內(nèi)受體，蛋白磷酸化，酪氨酸蛋白激酶的主要類型及代表蛋白，G蛋白偶聯(lián)受體通過間接調(diào)節(jié)G蛋白活性進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)，常見第二信使的名稱及相應(yīng)的效應(yīng)蛋白，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同特點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)幾種主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。熟悉：胞外信號分子的分類，受體作用的特點(diǎn)，蛋白激酶的分類，信號傳導(dǎo)的級聯(lián)效應(yīng)。了解：G蛋白的分類，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病。 教學(xué)大綱