《沈陽(yáng)藥科大學(xué)生物化學(xué)課件——第15章 細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《沈陽(yáng)藥科大學(xué)生物化學(xué)課件——第15章 細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)（82頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、目目 錄錄細(xì)胞信息傳遞細(xì)胞信息傳遞第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction目目 錄錄概概 述述單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng)直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物 通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)外界環(huán)境變化時(shí)目目 錄錄細(xì)胞信息傳遞方式細(xì)胞信息傳遞方式 通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸 通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為具有

2、調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)信息物質(zhì)目目 錄錄跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)目目 錄錄 第第 一一 節(jié)節(jié) 信信 息息 物物 質(zhì)質(zhì)Signal Molecules目目 錄錄 一、細(xì)胞間信息物質(zhì)一、細(xì)胞間信息物質(zhì)定義定義細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)( (extracellular signal molecu

3、les)是是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。又稱作第一信使。目目 錄錄 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)* * 蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）島素等）* * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）腎上腺素等）* * 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）* * 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）* * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等目目 錄錄（一）神經(jīng)

4、遞質(zhì)（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)又稱突觸分泌信號(hào)( (synaptic signal) )特點(diǎn)特點(diǎn)由由神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)元細(xì)胞分泌；分泌；通過(guò)通過(guò)突觸間隙突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。作用時(shí)間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分分 類類目目 錄錄（二）（二） 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)又稱內(nèi)分泌信號(hào)( (endocrine signal) )特點(diǎn)特點(diǎn)由特殊分化的由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞分泌分泌 ；通過(guò)通過(guò)血液循環(huán)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞到達(dá)靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上

5、腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等目目 錄錄按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為含氮激素含氮激素如如腎上腺素、甲狀腺、腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素促甲狀腺激素 、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等 類固醇激素類固醇激素如如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: : 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮激素除甲狀腺素外其他的含氮激素 目目 錄錄（三）局部化學(xué)介質(zhì)（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱又稱旁分泌信號(hào)旁分泌信號(hào)(p

6、aracrine signal 特點(diǎn)特點(diǎn)由體內(nèi)某些由體內(nèi)某些普通細(xì)胞普通細(xì)胞分泌；分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用擴(kuò)散作用到達(dá)附近到達(dá)附近的靶細(xì)胞；的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。一般作用時(shí)間較短。例如例如生長(zhǎng)因子、前列腺素等。生長(zhǎng)因子、前列腺素等。目目 錄錄（四）氣體信號(hào)（四）氣體信號(hào) 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通過(guò)氧化）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而產(chǎn)生而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 目目 錄錄其他其他 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為分泌細(xì)胞自身起

7、調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信自分泌信號(hào)號(hào)(autocrine signal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。目目 錄錄 二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定定 義義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules)(intracellular signal molecules) 第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。目目 錄錄化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)無(wú)機(jī)離子：如無(wú)機(jī)離子：如 Ca2+ 脂類衍生

8、物：如脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子信號(hào)蛋白分子目目 錄錄第三信使第三信使(third messenger) 負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì)的編碼蛋白質(zhì) 。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cA

9、MP、cGMP、花、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使(secondary messenger)細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類種類 信息物質(zhì)信息物質(zhì)受體受體 引起細(xì)胞內(nèi)的變化引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體影響離子通道關(guān)閉影響離子通道關(guān)閉生長(zhǎng)生長(zhǎng)因子因子類胰島素樣生長(zhǎng)因類胰島素樣生長(zhǎng)因 -1、表皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、 血血小板衍生生長(zhǎng)因子小板衍生生長(zhǎng)因子質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變磷酸化和去磷酸化，

10、改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺類固醇激素、甲狀腺素素質(zhì)膜質(zhì)膜受體受體胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體同上同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生維生素素 維生素維生素A、維生素維生素D 胞內(nèi)胞內(nèi)受體受體 同上同上 目目 錄錄目目 錄錄第第 二二 節(jié)節(jié) 受受 體體Receptor目目 錄錄能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱則稱 配體配體(ligand)。受體的定義受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特別識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接性分子并與

11、之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。糖脂。 根據(jù)細(xì)胞定位根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于存在于細(xì)胞質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：為三大類：離子通道受體離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體和和單跨膜受體單跨膜受體。（一）膜受體（一）膜受體(membrane receptor)目目

12、錄錄目目 錄錄1. 環(huán)狀受體環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱七個(gè)跨膜又稱七個(gè)跨膜 螺旋受體螺旋受體/ /蛇型受體蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。端的半胱氨酸被棕櫚?；?。目目 錄錄目目 錄錄受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)* * 受體的受體的N N端可端可有不同的有不同的糖基化。糖基化。 * * 受體內(nèi)有一些高

13、度保守的半胱氨酸殘基，受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。 * * 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-G-蛋白相偶聯(lián)蛋白相偶聯(lián) 。 目目 錄錄* C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素殘基在腎上腺素能能受體、腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質(zhì)受體中受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)可被棕櫚?；?，可穩(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級(jí)結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 * 受體的受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個(gè)Thr和和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視紫視

14、紫紅質(zhì)抑制蛋白（紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合）結(jié)合 ，使受體不，使受體不能再活化能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 目目 錄錄 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)是一類和是一類和GTPGTP或或GDPGDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個(gè)亞基組成。三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：有兩種構(gòu)象：非活化型非活化型；活化型活化型兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變目目 錄錄目目 錄錄RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP目目 錄錄信息傳遞過(guò)程中的蛋白信息傳

15、遞過(guò)程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺(jué)激活視覺(jué)蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T *

16、* * * 激活視覺(jué)激活視覺(jué)蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T：傳導(dǎo)素：傳導(dǎo)素 (transductin)目目 錄錄 此類受體的信息傳遞可歸納為此類受體的信息傳遞可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)3. 單個(gè)跨膜單個(gè)跨膜 螺旋受體螺旋受體 含含TPK結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生

17、長(zhǎng)因子目目 錄錄與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體島素受體 insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目目 錄錄目目 錄錄自

18、身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體受體( (catalytic receptor) )大多數(shù)發(fā)生二聚化，二大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶聚體的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) 目目 錄錄* 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由222

19、6個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)個(gè)-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1, Scr homology 1 domain，與，與Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）白激酶區(qū)同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。 受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)目目 錄錄* * 該受體的下游常含有該受體的下游常含有 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段

20、結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與肽，并能與G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物結(jié)合 ,還能還能與帶電的磷脂結(jié)合與帶電的磷脂結(jié)合 TGF的的型和型和型受體型受體 目目 錄錄4. 具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目目 錄錄目目 錄

21、錄 受體的結(jié)構(gòu)受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)高度可變區(qū)位于位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)位于位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖核受體結(jié)構(gòu)示意圖目目 錄錄目目 錄錄 相關(guān)配體相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功功 能能 多為反式作用因子，當(dāng)與

22、相應(yīng)配體結(jié)合多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。因轉(zhuǎn)錄。目目 錄錄 二、受體作用的特點(diǎn)二、受體作用的特點(diǎn) 高度專一性高度專一性 高度親和力高度親和力 可飽和性可飽和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性配體濃度配體濃度受體飽和度（）受體飽和度（）配體受體結(jié)合曲線配體受體結(jié)合曲線目目 錄錄 三、受體活性的調(diào)節(jié)三、受體活性的調(diào)節(jié) 磷酸化與脫磷酸化作用磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂的代謝的影響膜磷脂的代謝的影響 酶促水解作用酶促水解作用 蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)目目 錄錄第第 三三 節(jié)節(jié)信息的傳遞途徑信息的傳遞途徑 S

23、ignal Transduction Pathway目目 錄錄 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 目目 錄錄（一）（一）cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，受體，胞外信息分子，受體，G G蛋白，蛋白，腺苷酸環(huán)腺苷酸環(huán)化酶化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白蛋白激酶激酶 A A(protein kinase A，PKA)目

24、目 錄錄1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+目目 錄錄NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用機(jī)理的作用機(jī)理PKA的激活的激活R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基目目 錄錄目目 錄錄RR（cAMP-depend

25、ent protein kinase，PKA）R： 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基C： 催化亞基催化亞基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A目目 錄錄3PKA的作用的作用 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。節(jié)功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素

26、受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活激活蛋白蛋白 激活激活A(yù)CATPcAMPPKA 目目 錄錄目目 錄錄受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應(yīng)答元應(yīng)答元件件(cAMP response element , CRE)。可與可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用目目 錄錄GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋

27、白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜目目 錄錄結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)目目 錄錄PKA 對(duì)底物蛋白的磷酸化作用對(duì)底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變

28、 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄失去對(duì)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對(duì)水及離子改變膜對(duì)水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收

29、縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義目目 錄錄（二）（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )目目 錄錄(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP

30、目目 錄錄除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可通過(guò)下面途徑生成外，還可通過(guò)下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) 目目 錄錄 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放釋放目目 錄錄(2) PKC 的結(jié)構(gòu)與生理功能的結(jié)構(gòu)與生理功能 結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C

31、3、C4 )和可變區(qū)（），分為和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所 催化域催化域目目 錄錄 分分 類類CaCa2+2+ 依賴型依賴型： ， ， ，CaCa2+2+ 非依賴型非依賴型： 、 、 、 、 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域 催化域催化域C1C2C3C4 ， ， C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1目目 錄錄 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)早期反應(yīng)和

32、和晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)。 * PKC的生理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化對(duì)基因的早期活化和晚期活化目目 錄錄目目 錄錄2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個(gè)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)

33、。與結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。氨基酸殘基）。組成組成目目 錄錄（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP目目 錄錄使有關(guān)蛋白或酶類的使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化PKG的

34、功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。目目 錄錄 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類類受體型受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體等）編碼的受體非受體型非受體型TPK（位于胞漿）（位于胞漿）如底物酶如底物酶JAK和原癌基

35、因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的等）編碼的TPK目目 錄錄1. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體，組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白,

36、 Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3目目 錄錄 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使結(jié)合，促使Ras的的GDP換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物），是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 錄錄 細(xì)胞外信號(hào)

37、細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)細(xì)胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)細(xì)細(xì)胞胞膜膜二聚化二聚化目目 錄錄目目 錄錄2. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)組成組成干擾素誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體復(fù)合體

38、核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制目目 錄錄目目 錄錄（五）核因子（五）核因子 B途徑途徑核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波活性氧中間體、佛波酯、雙鏈酯、雙鏈RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- BNF- B的激活過(guò)程示意圖的激活過(guò)程示意圖目目 錄錄目目 錄錄該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。抑制過(guò)程的信息傳遞。

39、目目 錄錄（六）（六）TGF-途徑途徑目目 錄錄SMAD最早被證實(shí)的最早被證實(shí)的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。兩個(gè)基因的名字的融合。已克隆出已克隆出9種種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類，可將其歸結(jié)成三大類受體調(diào)節(jié)的受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs)

40、目目 錄錄 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 核內(nèi)受體核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體 配體配體類固醇激素類固醇激素甲狀腺激素甲狀腺激素類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程目目 錄錄目目 錄錄信息傳遞的交叉聯(lián)系信息傳遞的交叉聯(lián)系第第 四四 節(jié)節(jié)Cross Talk of Signal Transduction Pathways目目 錄錄1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑信息途徑2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑目目 錄錄第第 五五 節(jié)節(jié)信息傳遞與疾病信息傳遞與疾病Signal Transduction and Diseases目目 錄錄* 家族性高膽固醇血癥：家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷受體缺陷* * 非胰島素依賴型糖尿?。悍且葝u素依賴型糖尿?。?胰島素受體減少或功能障礙胰島素受體減少或功能障礙* 其他其他: 如霍亂和白日咳如霍亂和白日咳 的發(fā)病與的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān)蛋白的異常有關(guān)