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1、臨床病例臨床病例 男性，男性， 6 6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診?；純簹q時因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，出生時臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏黃色瘤漸擴展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內眥部先后出現斑塊狀、條紋骨等肌腱附著處及眼內眥部先后出現斑塊狀、條紋狀黃色瘤。狀黃色瘤。5 5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現大小不等的結節(jié)狀黃色瘤。出現大小不等的結節(jié)狀黃色瘤。臨床病例臨床病例體檢：體檢： 心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞級收縮期雜音級

2、收縮期雜音實驗室檢查：實驗室檢查： 血清總膽固醇血清總膽固醇(TC) 21.3 mM(TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM)(2.82-5.95 mM) 甘油三酯甘油三酯(TG) 1.2 mM(TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM)(0.56-1.7 mM) 高密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 0.8 mM(HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM)(1.03-2.07 mM) 低密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 19.6 mM(LDL-C) 19.6 mM (2.7-3.2 mM)(2.7-3.2 mM) 心電圖示左室肥厚

3、及心肌缺血心電圖示左室肥厚及心肌缺血 心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增厚、異常光心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增厚、異常光 斑、主動脈狹窄斑、主動脈狹窄 7 7歲時每于劇烈運動即心絞痛發(fā)作歲時每于劇烈運動即心絞痛發(fā)作 8 8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死 1010歲于冠脈搭橋術后猝死歲于冠脈搭橋術后猝死 臨床病例臨床病例 該患者患有何種疾?。吭摶颊呋加泻畏N疾?。?其信號轉導障礙的分子機制是什么？其信號轉導障礙的分子機制是什么？細胞信號轉導（細胞信號轉導（cellular signal transduction) cellular signal transduction)

4、細胞通過位于胞膜或胞內的細胞通過位于胞膜或胞內的受體受體感受胞外感受胞外信號信號的刺激，經復雜的的刺激，經復雜的細胞內信號轉導細胞內信號轉導系統(tǒng)的轉換來影系統(tǒng)的轉換來影響響細胞的生物學功能細胞的生物學功能，這一過程稱為細胞信號轉導。，這一過程稱為細胞信號轉導。一、信號一、信號 配體：受體所接受的外界信號統(tǒng)稱為配體，包括神經遞質、配體：受體所接受的外界信號統(tǒng)稱為配體，包括神經遞質、激素、生長因子、光子、某些化學物質及其他細胞外信號。激素、生長因子、光子、某些化學物質及其他細胞外信號。（一）物理信號（一）物理信號1.1.光信號、磁場、聲、輻射等光信號、磁場、聲、輻射等2.2.電信號電信號: :電信

5、號是最重要的物理信號，指細胞膜靜息電位改電信號是最重要的物理信號，指細胞膜靜息電位改 變時所引起動作電位的定向傳播，主要由于細胞內變時所引起動作電位的定向傳播，主要由于細胞內 外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交 互啟閉所造成，在神經細胞中表現尤為突出。互啟閉所造成，在神經細胞中表現尤為突出。 3.3.機械信號機械信號: :如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動所如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動所 產生的切應力等。產生的切應力等。（二）（二） 化學信號化學信號 根據作用的距離范圍：根據作用的距離范圍：1 1、內分泌系統(tǒng)的化學信號：激

6、素、內分泌系統(tǒng)的化學信號：激素 （最遠）（最遠）2 2、神經系統(tǒng)的化學信號：神經遞質、神經系統(tǒng)的化學信號：神經遞質 （最近）（最近）3 3、旁分泌系統(tǒng)的化學信號：各種細胞因子、生長因子、旁分泌系統(tǒng)的化學信號：各種細胞因子、生長因子、 與細胞分化發(fā)育有關的因子（作用距離介于上兩者之間）與細胞分化發(fā)育有關的因子（作用距離介于上兩者之間）（三）生物大分子的結構信號（三）生物大分子的結構信號二、受體二、受體 受體是一種蛋白質，存在于細胞膜上或細胞內，能接受外界受體是一種蛋白質，存在于細胞膜上或細胞內，能接受外界的信號并將這一信號轉化為細胞內的一系列生化反應，從而對細的信號并將這一信號轉化為細胞內的一系

7、列生化反應，從而對細胞的結構或功能產生影響。胞的結構或功能產生影響。（一）（一） 受體的特點受體的特點 1 1、 高度特異性高度特異性 2 2、 高親和力高親和力 3 3、 可飽和性可飽和性 4 4、 可逆性：非共價可逆性結合可逆性：非共價可逆性結合（二）（二） 受體的分類受體的分類1 1、細胞表面受體：可分為離子通道受體、細胞表面受體：可分為離子通道受體、G G蛋白偶聯(lián)受體、具有蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體酶活性的受體-水溶性化學信號分子及其他細胞表面信號分子水溶性化學信號分子及其他細胞表面信號分子2 2、細胞內受體：位于胞漿或胞核內、細胞內受體：位于胞漿或胞核內 - - 脂溶性化學信號分

8、子脂溶性化學信號分子 1 1、具有酶活性的受體、具有酶活性的受體 舉例：酪氨酸蛋白激酶相關受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關受體結構：配體結合區(qū)結構：配體結合區(qū)-越膜區(qū)越膜區(qū) - - 激酶活性區(qū)激酶活性區(qū)機制：機制： 配體與配體結合區(qū)結合配體與配體結合區(qū)結合 通過蛋白質構象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性通過蛋白質構象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性 后者把使底物磷酸化，即把細胞外的信號轉導到細胞內后者把使底物磷酸化，即把細胞外的信號轉導到細胞內 常見配體：如胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、常見配體：如胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、表皮生長因子和集落刺激因子等表皮生長因子和集落刺激

9、因子等2 2、離子通道受體、離子通道受體配體門控通道：配體門控通道： 其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調節(jié)作其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調節(jié)作 用開放或關閉，控制離子進出細胞。如用開放或關閉，控制離子進出細胞。如N-N-乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體電壓門控通道：電壓門控通道： 當膜電位發(fā)生改變時，有些離子通道也可以開放當膜電位發(fā)生改變時，有些離子通道也可以開放 機制：機制： 此類受體在細此類受體在細 胞膜中胞膜中與效應器是分開的，必須與效應器是分開的，必須偶聯(lián)一種結合偶聯(lián)一種結合GTPGTP的蛋白的蛋白（G G蛋白），才能將信號蛋白），才能將信號轉給效應器轉給效應器 （如圖

10、）（如圖） 結構：細胞外區(qū)（配體結合區(qū)）結構：細胞外區(qū)（配體結合區(qū)）- - 跨膜區(qū)（七次跨膜）跨膜區(qū)（七次跨膜） -細胞質區(qū)（有細胞質區(qū)（有G G蛋白結合部位）蛋白結合部位） Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA 1 1、概念：又稱鳥苷酸結合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸結合、概念：又稱鳥苷酸結合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸結合的蛋白質的總稱。的蛋白質的總稱。 2 2、結構與分類：、結構與分類：(1)(1)異三聚體異三聚體G G蛋白蛋白 結構：由結構：由、等等3 3個不同的亞單位構成的異聚體。個不同的亞單位構成的異聚體。 （GDP- G

11、DP- GTP- GTP-、） 分類分類（依據（依據亞單位的結構與活性）：亞單位的結構與活性）： GsGs家族：具家族：具ss亞單位（對效應蛋白起激活作用）：亞單位（對效應蛋白起激活作用）：3 3種種GiGi家族：具家族：具ii亞單位（對效應蛋白起抑制作用）：亞單位（對效應蛋白起抑制作用）：9 9種種GqGq家族：尚不清楚，家族：尚不清楚，7 7種亞單位種亞單位 配體與受體結合配體與受體結合 受體蛋白空間構象改變，與受體蛋白空間構象改變，與G G蛋白蛋白亞單位相接觸亞單位相接觸 -GDP -GDP轉變成為轉變成為-GTP-GTP，與與、亞單位分離亞單位分離 -GTP -GTP作用于效應器，實現

12、細胞內外信號傳遞作用于效應器，實現細胞內外信號傳遞 -GTP -GTP轉變成為轉變成為-GDP-GDP，與效應器分離，重新與與效應器分離，重新與、 亞單位相結合恢復靜息狀態(tài)。亞單位相結合恢復靜息狀態(tài)。另：另： 亞單位的濃度對亞單位的濃度對G G蛋白的作用強度起反向調節(jié)作用蛋白的作用強度起反向調節(jié)作用 被被G G蛋白結合的效應蛋白（如離子通道、酶分子）種類蛋白結合的效應蛋白（如離子通道、酶分子）種類 取決于細胞的類型和取決于細胞的類型和亞單位的類型。亞單位的類型。 210002100028000d, 28000d, 小小G G蛋白超蛋白超家族成員至少有家族成員至少有5050余種余種只有只有G G

13、 功能功能（如（如Ras Ras 蛋白的活化蛋白的活化需接頭蛋需接頭蛋白和尿苷酸釋放因子的中介白和尿苷酸釋放因子的中介; ;而其而其失活失活則需要則需要GTPGTP酶激活蛋白酶激活蛋白的幫助的幫助 位于細胞內位于細胞內 胞內受體多為胞內受體多為DNADNA結合蛋白，存在于細胞質或細胞核中，能結合蛋白，存在于細胞質或細胞核中，能調節(jié)基因的轉錄，從而控制相應蛋白質的表達。包括甾體激素調節(jié)基因的轉錄，從而控制相應蛋白質的表達。包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。 在沒有激素作用時，熱休克蛋白在沒有激素作用時，熱休克蛋白(Hsps) (Hsps) 與受體形成

14、復合物，與受體形成復合物，阻止了受體向細胞核的移動及其與阻止了受體向細胞核的移動及其與DNADNA的結合。當激素與受體結的結合。當激素與受體結合后，受體構象發(fā)生變化，導致熱休克蛋白與其解聚，暴露出合后，受體構象發(fā)生變化，導致熱休克蛋白與其解聚，暴露出受體核內轉移部位及受體核內轉移部位及DNADNA結合部位，從而激素結合部位，從而激素- -受體復合物向內受體復合物向內轉移，并結合于轉移，并結合于DNADNA上特異基因鄰近的激素反應元件上特異基因鄰近的激素反應元件(HRE)(HRE)上上( (見見圖圖) )，激活或抑制靶基因，調節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖與參與，激活或抑制靶基因，調節(jié)機體的生長、發(fā)育

15、、生殖與參與體內的免疫與炎癥反應。體內的免疫與炎癥反應。 不同的激素不同的激素- -受體復合物結合于不同的激素反應元件（見受體復合物結合于不同的激素反應元件（見表表) )。結合于激素反應元件的激素。結合于激素反應元件的激素- -受體復合物再與位于啟動子受體復合物再與位于啟動子區(qū)域的基本錄因子及其它的轉錄調節(jié)分子作用，從而開放或關區(qū)域的基本錄因子及其它的轉錄調節(jié)分子作用，從而開放或關閉其下游基因。閉其下游基因。 細胞內受體的信號轉導機理細胞內受體的信號轉導機理 （A A）細胞內受體蛋白作用模型（）細胞內受體蛋白作用模型（B B）幾種胞內受體蛋白超家族成員）幾種胞內受體蛋白超家族成員 激素反應元件

16、激素反應元件 (HRE)(HRE)激素DNA序列（雙股）糖皮質激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲狀腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5* *X X代表任一核苷酸代表任一核苷酸 目前已知通過細胞內受體調節(jié)的激素有糖皮質激素、鹽皮質目前已知通過細胞內受體調節(jié)的激素有糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3T3及及T4T4）和）和1,25-1,25-（OHOH）2-VD32-VD3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。等，

17、上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。 核內受體核內受體-雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體 胞液內受體胞液內受體-糖皮質激素糖皮質激素一、腺苷酸環(huán)化酶與一、腺苷酸環(huán)化酶與cAMPcAMP：這是偶聯(lián)這是偶聯(lián)G G蛋白受體作用機制的一個典型例子蛋白受體作用機制的一個典型例子 1 1、腺苷酸環(huán)化酶（、腺苷酸環(huán)化酶（ACAC）的結構及作用）的結構及作用（1 1）ACAC的結構：的結構： 氨基氨基-M1-C1-M2-C2-M1-C1-M2-C2-羧基羧基（M1M1、M2M2為疏水區(qū)域，各為疏水區(qū)域，各6 6個越膜區(qū)域）個越膜區(qū)域）（C1C1、C2C2為細胞質區(qū)域，

18、能結合為細胞質區(qū)域，能結合ATPATP并具酶活性并具酶活性） ACAC共有共有6 6個亞型，受到不同的調控并分布于不同組織。個亞型，受到不同的調控并分布于不同組織。2 2、cAMPcAMP的作用方式的作用方式及調控及調控（1 1）作用方式：）作用方式： 在嗅覺上皮細胞中可調控離子通道的通透性在嗅覺上皮細胞中可調控離子通道的通透性 在絕大多數細胞中，特異性地激活在絕大多數細胞中，特異性地激活cAMPcAMP依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶A A（PKAPKA）PKAPKA激活激活CREBCREB（cAMPcAMP反應元件結合蛋白，是一些基因反應元件結合蛋白，是一些基因表達的調節(jié)因子）表達的調節(jié)因子）

19、CREBCREB結合于相關基因的結合于相關基因的CRECRE區(qū)，在其他特區(qū)，在其他特異性轉錄因子的調控下，啟動基因的表達，表達的蛋白產物對異性轉錄因子的調控下，啟動基因的表達，表達的蛋白產物對細胞產生各種生物學效應。（如促糖原分解，特異蛋白合成細胞產生各種生物學效應。（如促糖原分解，特異蛋白合成細胞分化）細胞分化） 催化催化ATPATP分解形成分解形成cAMPcAMP作為第二信號（在作為第二信號（在G G蛋白的作用下蛋白的作用下ACAC被激活）被激活）cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 轉錄轉錄腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 受體受體2受體受體 M受體受體GsGiAdenylyl

20、 cyclase signal transduction pathway 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDEPDE）催化）催化cAMPcAMP進行降解生成進行降解生成5-AMP5-AMP，使，使cAMPcAMP水平下降，適當終止水平下降，適當終止cAMPcAMP的作用。的作用。 膜受體被激活膜受體被激活 激活激活G G蛋白蛋白活化磷脂酶活化磷脂酶C C（PLCPLC） 催化細胞膜上的催化細胞膜上的4 4，5-5-磷脂酰肌醇二磷酸（磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2PIP2）分解生成：）分解生成： 二酰甘油（二酰甘油（DAGDAG） 1 1，4 4，5-5-肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3IP

21、3） （IP3IP3使胞內使胞內Ca2+Ca2+庫中的庫中的Ca2+Ca2+釋放到細胞質中）釋放到細胞質中） Activation of PKC through G protein coupled receptor 1 1、DAGDAG活化蛋白激酶活化蛋白激酶C C（PKCPKC）（1 1）細胞膜上的）細胞膜上的PKCPKC受受DAGDAG作用而活化，對作用而活化，對Ca2+Ca2+親和力加強親和力加強 使底物蛋白酶磷酸化使底物蛋白酶磷酸化（2 2）DAGDAG的去向：的去向：重新利用（經循環(huán)反應后）重新利用（經循環(huán)反應后） 被被DAGDAG脂酶分解脂酶分解（1 1）IP3IP3作用于內質網膜

22、上的作用于內質網膜上的IP3IP3受體，使其的受體，使其的Ca2+Ca2+通道開放，通道開放， Ca2+Ca2+從內質網進入細胞質中。從內質網進入細胞質中。- Ca2+- Ca2+的釋放機制的釋放機制 （2 2）Ca2+Ca2+的作用機制：通過活化鈣結合蛋白進行。的作用機制：通過活化鈣結合蛋白進行。 舉例：鈣調素（舉例：鈣調素（CaMCaM）（無活性）（無活性）+Ca2+ +Ca2+ Ca2+ Ca2+CaMCaM （有活性）復合物（有活性）復合物 激活蛋白激酶或磷酸酶激活蛋白激酶或磷酸酶作用于作用于 底物蛋白，調節(jié)細胞內代謝底物蛋白，調節(jié)細胞內代謝 1.GC1.GC的分類：的分類：（1 1）

23、膜結合性）膜結合性GCGC： 是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經肽是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經肽 受體域：接受第一信號的刺激受體域：接受第一信號的刺激 催化域：分解催化域：分解GTPGTP成為成為cGMP(cGMP(第二信號第二信號) )（2 2）可溶性）可溶性GCGC： 存在于細胞質中存在于細胞質中 由兩個亞單位（均含有一個酶活性部位）組成；由兩個亞單位（均含有一個酶活性部位）組成； 需由需由NONO（第二信號）激活，可將（第二信號）激活，可將GTPGTP分解成為分解成為cGMPcGMP。 （1 1）直接作用于離子通道：如視網膜光感受器，使）直接作用于離子通道：如視

24、網膜光感受器，使NaNa離子通道離子通道 開放，開放，NaNa離子入胞，使膜去極化，產生光感效應。離子入胞，使膜去極化，產生光感效應。 （2 2）直接作用于）直接作用于cGMPcGMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（PKGPKG）：作用于靶蛋白，）：作用于靶蛋白， 調節(jié)胞內代謝（促糖原合成，加快調節(jié)胞內代謝（促糖原合成，加快DNADNA復制復制細胞分裂）細胞分裂） （調控機制同（調控機制同cAMPcAMP） 某種信號途徑（如某種信號途徑（如G G蛋白偶聯(lián)受體）蛋白偶聯(lián)受體） 胞內胞內Ca2+Ca2+庫釋庫釋放（間接）放（間接） 配體閘門通道配體閘門通道（直接）（直接） 導致導致Ca2+Ca2+

25、濃度濃度 上升上升NONO合酶活性上升合酶活性上升 催化精氨酸轉化形催化精氨酸轉化形成成NONO和瓜氨酸和瓜氨酸 NONO調節(jié)細胞內代謝：如可以提高調節(jié)細胞內代謝：如可以提高cGMPcGMP濃度而產生一系列代謝反應濃度而產生一系列代謝反應 近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫調節(jié)、神經傳遞、近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫調節(jié)、神經傳遞、血壓生理調控和血小板凝聚的抑制等生理功能。血壓生理調控和血小板凝聚的抑制等生理功能。 Nitric Oxide Signaling Pathway 受體類型受體類型/ /效應器：效應器： 偶聯(lián)偶聯(lián)G G 蛋蛋白受體白受體 酪氨酸激酶類酪氨酸激酶類受體（受體（G

26、CGC） 偶聯(lián)偶聯(lián)G G 蛋蛋白受體白受體 AC 第二信號：第二信號： cAMP cGMP NO Ca2+ IP3 DAG 蛋白激酶：蛋白激酶： PKA PKG Ca2+Ca2+CaMCaM依賴依賴性蛋白激酶性蛋白激酶 PKC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化 生物學效應生物學效應配體閘門通道配體閘門通道 PLC （同一類受體可產生多種第二信號；不同（同一類受體可產生多種第二信號；不同種類受體可產生同一第二信號。種類受體可產生同一第二信號。 表明細表明細胞內的不同信號轉導通路并非獨立存在，胞內的不同信號轉導通路并非獨立存在，而是存在著多種交互的聯(lián)系）而是存在著多種交互的聯(lián)系） 級聯(lián)反應：級聯(lián)反應：

27、 即催化某一反應的蛋白質由上一步反應的產物激活或抑制。即催化某一反應的蛋白質由上一步反應的產物激活或抑制。優(yōu)點：優(yōu)點： 通過單一種類的通過單一種類的化學分子便可調節(jié)一系化學分子便可調節(jié)一系列酶促反應列酶促反應 使信號逐級放大使信號逐級放大第三節(jié)第三節(jié) 細胞信號轉導障礙與疾病細胞信號轉導障礙與疾病受體?。菏荏w?。?因受體的數量、結構或調節(jié)功能變化，使受體不能正常因受體的數量、結構或調節(jié)功能變化，使受體不能正常介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。 一、受體異常與疾病一、受體異常與疾病受體下調或減敏：受體下調或減敏： 受體數量減少或靶細胞對配體刺激的反

28、應性減弱受體數量減少或靶細胞對配體刺激的反應性減弱受體上調或增敏：受體上調或增敏： 受體數量增加或在缺乏配體時自發(fā)激活或對正常配體受體數量增加或在缺乏配體時自發(fā)激活或對正常配體 反應性增強反應性增強遺傳性受體病遺傳性受體病自身免疫受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無力重癥肌無力自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 損傷性：膜磷脂分解損傷性：膜磷脂分解代償性：代償性：ligand LDL-R1 1、合成障礙、合成障礙2 2、轉運障礙、轉運障礙3 3、與配體結合障礙、與配體結

29、合障礙4 4、內吞缺陷、內吞缺陷數目數目 1. 1. 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 因編碼因編碼LDLLDL受體的基因突變，使細胞表面受體的基因突變，使細胞表面LDLLDL受體減受體減少或缺失，引起脂質代謝紊亂和動脈粥樣硬化。少或缺失，引起脂質代謝紊亂和動脈粥樣硬化。(1) LDL(1) LDL受體的代謝受體的代謝核核粗粗面面內內質質網網高高爾爾基基體體囊囊泡泡溶溶酶酶體體核核內內體體(2)(2)表現表現v 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳v LDLLDL受體減少受體減少v 血漿血漿LDLLDL水平升高水平升高v 早發(fā)動脈粥樣硬化早發(fā)動脈粥樣硬化(1) (1) 機制機制Ach運動神經末

30、梢 NaNa+ +內流內流肌纖維收縮肌纖維收縮AchAch受體受體抗抗 n-Achn-Ach受體抗體受體抗體2. 2. 重癥肌無力重癥肌無力 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。(2) 表現GTPGDP效應蛋白通道載體PLCGTPGDPGs+GTPACCl-、H2O編碼編碼Gs 的基因的基因(GNAS1)突變突變(1) (1) 機制機制 30304040垂體腺瘤垂體腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持續(xù)激活持續(xù)激活 AC活性活性， cAMP

31、GH分泌分泌2 2、肢端肥大癥和巨人癥、肢端肥大癥和巨人癥(2)(2)表現表現肢端肥大肢端肥大身材高大身材高大l（一）（一）NONO與缺血與缺血- -再灌注損傷再灌注損傷心肌缺血心肌缺血 NONO合酶合酶 NO NO cGMP cGMP PKGPKGDNADNANF-NF- 最先從最先從B B淋巴細胞中發(fā)現淋巴細胞中發(fā)現 與與IgIg 輕鏈基因的輕鏈基因的 B B序列特異結合核因子序列特異結合核因子l B B序列存在于多種基因的啟動子和增強子中序列存在于多種基因的啟動子和增強子中RTNFa酸性神經酸性神經鞘磷脂酶鞘磷脂酶神經神經鞘磷脂鞘磷脂神經酰胺神經酰胺蛋白激酶蛋白激酶+NF-kBIkB I

32、kBNF-kB基因轉錄基因轉錄細胞因子細胞因子, ,炎癥介質炎癥介質l（一）非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM, II 型）l 受體前l(fā) 胰島素 受體 異常對胰島素反應性l 受體后遺傳性遺傳性自身免疫性自身免疫性高胰島素血癥高胰島素血癥 繼發(fā)性下調繼發(fā)性下調 數量數量 親和力親和力 TPKTPK活性活性 （甘（甘a.a1008a.a1008突變?yōu)轭R突變?yōu)轭Ra.aa.a）繼發(fā)性繼發(fā)性絲/蘇aa激酶活性PI3KPI3K抑制抑制IRS-1,IRS-2IRS-1,IRS-2下調下調l生物化學因素生物化學因素l機械性因素機械性因素血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞 (VSMC)第四節(jié)第四節(jié) 信號轉導與藥物研發(fā)信

33、號轉導與藥物研發(fā)1.1.蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）及其靶向抑制劑）及其靶向抑制劑 與人類腫瘤相關的癌基因和抑癌基因其與人類腫瘤相關的癌基因和抑癌基因其8080編碼蛋白激編碼蛋白激酶，酶， PTKPTK的過度表達與腫瘤的生成相關。的過度表達與腫瘤的生成相關。 PTKPTK抑制劑：抑制劑： 天然天然PTKPTK抑制劑抑制劑: erbstatin: erbstatin和和lavendustinlavendustin 化學合成化學合成PTKPTK抑制劑抑制劑: tyTphostin: tyTphostin及其衍生物、新型高效表及其衍生物、新型高效表皮生長因子受體皮生長因子受體(EG

34、FR)(EGFR)抑制劑、抑制劑、4-4-毗咯并毗咯并2,3-d2,3-d嘧啶類化嘧啶類化合物、合物、ATPATP競爭性競爭性EGFREGFR抑制劑以及苯胺抑制劑以及苯胺- -吡唑并吡唑并4,3-d4,3-d嘧啶嘧啶類化合物等。類化合物等。一、細胞信號轉導及靶向抗癌藥一、細胞信號轉導及靶向抗癌藥2.2.蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC)及其靶向抑制劑及其靶向抑制劑 細胞內細胞內PKCPKC激活后，能引起一系列下游級聯(lián)反應，最終阻止激活后，能引起一系列下游級聯(lián)反應，最終阻止多種細胞毒藥物誘導的細胞凋亡的啟動；降低多種細胞毒藥物誘導的細胞凋亡的啟動；降低PKCPKC活性，能顯著活性，能顯著促

35、進不同細胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。促進不同細胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。 UNC-01UNC-01是特異性是特異性PKCPKC抑制劑，能激活抑制劑，能激活caspasecaspase，引起白血病，引起白血病和結腸癌細胞調亡，且可增強化療藥物特異性殺傷和結腸癌細胞調亡，且可增強化療藥物特異性殺傷p53p53突變腫瘤突變腫瘤的效力；體內試驗顯示，它對異體移植瘤，如人上皮癌、纖維的效力；體內試驗顯示，它對異體移植瘤，如人上皮癌、纖維肉瘤、白血病、結腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等均有療效。肉瘤、白血病、結腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等均有療效。3.3.法尼基轉移酶及其靶向抑制劑法尼基轉移酶及其靶向抑

36、制劑 法尼基化是信號轉導途徑中幾個關鍵蛋白活化所必需的，包括法尼基化是信號轉導途徑中幾個關鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-RasRas(K-Ras、N-RasN-Ras和和H-Ras)H-Ras)家族。家族。 RasRas蛋白參與調控細胞的增殖、分化、凋亡。蛋白參與調控細胞的增殖、分化、凋亡。 正常情況下，正常情況下，RasRas蛋白能與其抑制物結合而處于無活性狀態(tài)；蛋白能與其抑制物結合而處于無活性狀態(tài)； 在致癌物質的作用下在致癌物質的作用下RasRas基因發(fā)生突變時，基因發(fā)生突變時，RasRas結構發(fā)生變化，結構發(fā)生變化，突變的突變的RasRas蛋白即保持活化態(tài)構象，導致腫瘤細胞無限增殖

37、。蛋白即保持活化態(tài)構象，導致腫瘤細胞無限增殖。 RasRas活化的第一步為法尼基化，即在法尼基轉移酶活化的第一步為法尼基化，即在法尼基轉移酶(FTase)(FTase)作用作用下法尼基焦磷酸中法尼基基團轉移到下法尼基焦磷酸中法尼基基團轉移到RasRas蛋白中蛋白中CAAX (CCAAX (C：半胱氨：半胱氨酸，酸，A A：脂肪族氨基酸，：脂肪族氨基酸，X X：任何氨基酸：任何氨基酸) )序列的半胱氨酸殘基上。序列的半胱氨酸殘基上。因此抑制因此抑制FTaseFTase就能阻斷就能阻斷RasRas的活化，的活化，FTaseFTase成為一個潛在的抗癌新成為一個潛在的抗癌新靶點。靶點。 如非肽類三環(huán)

38、如非肽類三環(huán)FTaseFTase抑制劑抑制劑SarasarSarasar能和能和CAAXCAAX底物競爭結合底物競爭結合 FTase.FTase.4. 4. 絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑 絲裂原激活的蛋白激酶絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)(MAPK)是激酶鏈在細胞漿中的最后一個是激酶鏈在細胞漿中的最后一個激酶，在不同的細胞事件中起主導作用。激酶，在不同的細胞事件中起主導作用。 MAPKMAPK的信號轉導途徑是：刺激信號的信號轉導途徑是：刺激信號 PTK Ras Raf1 PTK Ras Raf1 MEKK MEK MAPK c-Jun c-Fos ME

39、KK MEK MAPK c-Jun c-Fos 轉錄轉錄基因表達基因表達生物效應。生物效應。 針對本信號轉導途徑的藥物設計靶點主要集中在針對本信號轉導途徑的藥物設計靶點主要集中在MEKMEKMEKKMEKK上。上。 MEKMEK的選擇性抑制劑的選擇性抑制劑: PD184352-: PD184352-在體內外對在體內外對MEKMEK活性有明顯活性有明顯的阻斷作用，抑制癌細胞的生長，對人結腸癌的阻斷作用，抑制癌細胞的生長，對人結腸癌HT29HT29以及以及SKOV3SKOV3移植移植瘤有顯著抑制作用。瘤有顯著抑制作用。1. 進入到：進入到：ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap/世世界界上上最最全全的的信信號號轉轉導導通通路路信信息息查查詢詢2. 3.4.約315個信號通路約185個信號通路5. 5. 可以根據下面的列表找到自己想要的信號轉導通路?？梢愿鶕旅娴牧斜碚业阶约合胍男盘栟D導通路。 其中其中H H代表人類；代表人類；M M代表小鼠代表小鼠6.7.