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阿片類藥物不良反應(yīng)防治,癌性疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，也是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要原因，癌痛的控制治療應(yīng)該是貫穿癌癥病程的始終。 阿片類止疼藥是癌性疼痛的關(guān)鍵性藥物，所以此類藥物的不良反應(yīng)的防治與疼痛治療本身同樣應(yīng)當(dāng)引起重視。,引言,常見不良反應(yīng) 便秘 惡心、嘔吐 嗜睡、鎮(zhèn)靜 尿潴留 瘙癢 罕見不良反應(yīng) 呼吸抑制,阿片類藥物不良反應(yīng),阿片類藥物通過(guò)模擬內(nèi)源性阿片肽作用阿片受體而起到鎮(zhèn)痛作用。阿片受體主要存在μ、к和δ三型，其中μ受體與鎮(zhèn)痛關(guān)系最為密切，激動(dòng)μ1受體，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，產(chǎn)生欣快感和藥物依賴；激動(dòng)μ2受體，可出現(xiàn)呼吸抑制和惡心、嘔吐癥狀；激動(dòng)к受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用；激動(dòng)δ受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、血壓下降和縮瞳作用。,作用機(jī)制,癌癥三階梯止痛治療可選的阿片類止痛藥物： 嗎啡、羥考酮、芬太尼和美沙酮等 研究表明，阿片類藥品不良反應(yīng)與劑量之間的關(guān)系隨不良反應(yīng)種類的不同而不同，劑量與中樞系統(tǒng)ADR相關(guān)性最明顯；胃腸道ADR的劑量-反應(yīng)關(guān)系微弱，其中便秘的發(fā)生與劑量有輕度相關(guān)，并且不隨服用時(shí)間的延長(zhǎng)。,常用藥物,有研究表明，阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生主要出現(xiàn)在起始階段、劑量調(diào)整階段以及病情進(jìn)展階段。 一般患者可能會(huì)短暫出現(xiàn)惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈等癥狀，一般會(huì)自行緩解，而便秘可能長(zhǎng)期持續(xù)存在。 為使這類鎮(zhèn)痛藥更好地發(fā)揮其療效，減輕患者的過(guò)度恐懼心理或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，有必要了解本類藥物常見的不良反應(yīng)，方能采取積極的防治措施。,便秘是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約90～100%。 阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ受體主要產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而激活胃腸道的μ受體則主要抑制胃腸道的蠕動(dòng)，腸蠕動(dòng)減慢會(huì)增加水和電解質(zhì)吸收，水分吸收增加造成便秘癥狀明顯。,一、便秘,,,,,,,,,刺激性瀉藥：酚酞、比沙可啶、番瀉葉。藥物對(duì)腸道有較強(qiáng)的刺激作用，引起廣泛性結(jié)腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生反射性的排便。 潤(rùn)滑性瀉藥（糞便軟化劑）：如甘油（開塞露）。溫和的刺激性藥物。 滲透性瀉藥：乳果糖，通過(guò)將身體的水分吸收到腸道或防止大便的水分被吸收來(lái)增加腸道的水分。使用時(shí)需補(bǔ)充水分。無(wú)腸道刺激性，可用于治療慢性功能性便秘。 膨脹性瀉藥：聚乙二醇，在腸內(nèi)吸收水分后變成膠體，使腸內(nèi)容物變軟，體積增大，反射性增加腸蠕動(dòng)而刺激排便。,便秘的藥物治療,容積性瀉藥：硫酸鎂，硫酸鈉，通過(guò)增加大便量，刺激腸道蠕動(dòng)，從而緩解便秘癥狀；對(duì)于糞便干結(jié)的患者效果好。一般需聯(lián)用幾天才能發(fā)揮作用。 一般在服用2-8小時(shí)出現(xiàn)，宜早晨空腹服用，如果劑量過(guò)高或劑量過(guò)大，硫酸鎂從組織內(nèi)吸收大量水分而導(dǎo)致脫水。連續(xù)服用后部分患者可能出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，可引起便秘。,便秘的藥物治療,治療：評(píng)估便秘病因和嚴(yán)重程度，排除腸梗阻。 對(duì)于乳果糖，每日30～60ml； 聚乙二醇，每日1-3小袋；根據(jù)需要選擇一種刺激性瀉藥+大便軟化劑，如比沙可定，2～3片，口服，每日1次，聯(lián)合每日給予1次直腸栓劑（軟化劑）；必要時(shí)磷酸鈉溶液、生理鹽水灌腸，針對(duì)病因治療，如考慮為胃腸動(dòng)力下降，可用胃腸動(dòng)力藥物，甲氧氯普安(胃復(fù)安)，10～20mg，每日3次。,便秘的藥物治療,考慮選擇使用引起便秘風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物。 芬太尼透皮貼劑受體選擇性高，其胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分布比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服嗎啡的比例，因而其便秘發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服緩釋嗎啡、口服緩釋羥考酮。 因此，對(duì)發(fā)生便秘風(fēng)險(xiǎn)較高的癌癥患者，可考慮選擇芬太尼透皮貼劑治療慢性癌痛。 嗎啡：中樞與胃腸道的藥物分布比：1:3.4 芬太尼：中樞與胃腸道的藥物分布比：1:1.1,,惡心嘔吐是阿片類藥物刺激了中樞化學(xué)感受區(qū)、前庭核以及胃腸道阿片受體，導(dǎo)致中樞性嘔吐和胃腸蠕動(dòng)減慢所致。一般臨床有效的μ受體激動(dòng)劑都會(huì)引起一定程度的惡心和嘔吐。,二、惡心，嘔吐,阿片類藥物致惡心嘔吐的發(fā)生率約30％，一般發(fā)生于用藥初期，癥狀4～7天內(nèi)多能緩解。既往化療致惡心嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重者，初用阿片類藥物易發(fā)生惡心嘔吐，強(qiáng)烈推薦給予預(yù)防性止吐藥。 鑒別診斷：如顱內(nèi)壓增高，腸梗阻，或化療、放療等。,,,注重預(yù)防： 初用阿片類藥的第一周內(nèi)，最好同時(shí)給予止吐藥物預(yù)防。如胃復(fù)安，10～20mg，每日3～4次；氟哌啶醇，為抗精神類藥物，不同劑量，藥理作用不同。每日1.5～3mg，可用于止吐治療，24h最大劑量可達(dá)10mg。必要時(shí)用5-羥色胺拮抗劑(昂丹司瓊、托烷司瓊或帕洛諾司瓊)，但需注意便秘的副作用。 癥狀持續(xù)1周以上者，重新評(píng)估惡心的病因和嚴(yán)重程度，考慮減少阿片類用量或換用藥物，或改變用藥途徑。對(duì)頑固嘔吐者，以丁酰苯類藥物氟哌利多或地塞米松等預(yù)防。,惡心、嘔吐的預(yù)防與治療,臨床表現(xiàn)：少數(shù)患者在用藥最初幾天，疼痛得到緩解后可能出現(xiàn)嗜睡，數(shù)日后癥狀自行消失，與疼痛控制后患者的睡眠狀況改善有關(guān)，一般不需要處理。 若持續(xù)超過(guò)1周，評(píng)估導(dǎo)致過(guò)度鎮(zhèn)靜的其他原因，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他可致鎮(zhèn)靜藥物、高鈣血癥、脫水、敗血癥、缺氧等。,三、過(guò)度鎮(zhèn)靜,預(yù)防：初次使用阿片類藥物時(shí)劑量不宜過(guò)高， 劑量調(diào)整以25～50％，逐漸增加；考慮合用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，降低阿片類藥物劑量。 治療：減少阿片類藥物劑量，或改變用藥途徑。除茶，咖啡等外，必要時(shí)可給予興奮劑如咖啡因，l00～200mg，口服，6h一次；哌甲酯，5～10mg，每日1～2次。減少午后用藥，以避免夜間失眠。,藥物原因的處理,瘙癢是導(dǎo)致患者用藥后感覺(jué)不適的原因之一，發(fā)生率低于1％。 皮膚干燥的老年患者、晚期癌癥、黃疸及伴有糖尿病的患者，使用阿片類鎮(zhèn)痛藥容易出現(xiàn)皮膚搔癢。 對(duì)于輕度瘙癢，予適當(dāng)皮膚護(hù)理即可，注意皮膚衛(wèi)生，避免強(qiáng)刺激性外用藥、強(qiáng)堿性肥皂等不良刺激，一般不需特殊用藥。 嚴(yán)重者，應(yīng)評(píng)估是否存在其他病因，可適當(dāng)選擇局部性用藥和全身用藥，局部用藥主要選擇無(wú)刺激性止癢藥，皮膚干燥者可選用潤(rùn)膚劑。全身用藥主要選擇抗組胺藥物。,四、皮膚瘙癢,嗎啡可引起膀胱括約肌痙攣導(dǎo)致尿潴留，發(fā)生率低于5％，但同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑患者發(fā)生率高達(dá)20％，腰麻術(shù)后發(fā)生率增加至30％。 預(yù)防：避免同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑；避免膀胱過(guò)渡充盈。 治療：流水誘導(dǎo)法、按摩膀胱區(qū)、熱水沖會(huì)陰部等誘導(dǎo)自行排尿。必要時(shí)導(dǎo)尿。對(duì)難以緩解者可考慮換用鎮(zhèn)痛藥物。,五、尿潴留,呼吸抑制是阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見于使用阿片類藥物過(guò)量以及合并使用其它鎮(zhèn)靜藥物的患者。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的阿片受體（μ2受體）的激活與呼吸抑制直接相關(guān)，阿片受體大量存在于腦干呼吸中樞。應(yīng)用阿片類藥物后，能明顯觀察到低氧血癥、通氣量下降等各種阿片相關(guān)的抑制效應(yīng)。,六、呼吸抑制,阿片藥物的理化性質(zhì)、劑量、給藥途徑都可能產(chǎn)生不同程度的抑制效應(yīng)。如最先出現(xiàn)輕微的通氣障礙、呼吸頻率減慢。最終出現(xiàn)中樞呼吸暫停。在慢性癌痛患者使用控緩釋制劑中呼吸抑制的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于急性疼痛注射給藥者。 阿片類藥物所致的呼吸抑制表現(xiàn)為呼吸次數(shù)減少(<8次／分)，呼吸變深變慢，瞳孔縮小如針尖樣大小。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、死亡。,呼吸抑制的表現(xiàn)形式,疼痛是呼吸抑制最大的天然拮抗劑，只要有疼痛存在，就不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制，刺激疼痛，喚醒患者是阿片類中毒呼吸抑制的徒手搶救最便捷的方法；建立通暢的呼吸道，增加吸氧，減少致死性低氧血癥的發(fā)生。,呼吸抑制的處理,按壓人中穴,1、刺激人中具有升高血壓的作用。任何原因造成的血壓過(guò)低都會(huì)危及生命。研究表明，節(jié)率性刺激人中能引起動(dòng)脈血壓升高。 2、刺激人中對(duì)呼吸活動(dòng)也有影響。連續(xù)弱刺激可引起持續(xù)性吸氣興奮，適當(dāng)?shù)墓?jié)律性刺激則有利于節(jié)律性呼吸活動(dòng)的進(jìn)行。,呼吸抑制的藥物治療,阿片類藥拮抗劑：納洛酮0.4mg加入10ml生理鹽水中緩慢靜脈推注，滴速為1ml(0.04mg)／30-60秒，直至癥狀改善。如果10min仍無(wú)效，而納洛酮總量達(dá)到1mg，應(yīng)考慮其他導(dǎo)致呼吸抑制的原因，排除阿片中毒。由于控緩釋制劑作用時(shí)間長(zhǎng)，納洛酮作用時(shí)間短，患者自主呼吸恢復(fù)后應(yīng)觀察24h，做好重復(fù)給納洛酮的準(zhǔn)備。 阿片類過(guò)量者靜脈注射納洛酮后可即刻誘發(fā)嘔吐，應(yīng)注意保護(hù)氣道。 納洛酮可引起高血壓和心律失常，主要見于原有心血管疾患者。 納洛酮作用持續(xù)時(shí)間較嗎啡短，有可能發(fā)生呼吸再抑制，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，并酌情重復(fù)給藥。,謝謝,,