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卡培他濱不良反應及應對措施,1,單藥治療,2,卡培他濱單藥治療 （1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周）時 ≥ 5%患者不良反應,一旦發(fā)生嚴重的不良反應應立即停藥!,3,卡培他濱單藥化療時劑量調整方案,4,*除手足綜合征外，使用加拿大國家癌癥研究所制定的常見毒性反應分級標準,腹瀉的防治,腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應及時對癥治療并給予密切監(jiān)護，在適當?shù)那闆r下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺），必要時需降低給藥劑量。 脫水：若患者因腹瀉開始出現(xiàn)脫水，應立即補充液體和電解質。當出現(xiàn) 2 級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水，直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調整給藥劑量是必要的。,5,6,手足綜合癥,卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），轉移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為 79 天（范圍從 11 到360 天）,出現(xiàn) 2或 3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正?；驀乐爻潭冉抵?級。出現(xiàn) 3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量。,無4級，并不危及患者生命,卡培他濱引起HFS的可能機制,卡培他濱引起HFS的確切機制尚不清楚； 觀點1：認為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導致 觀點2：認為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達。這可能導致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加 觀點3：認為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因 觀點4：認為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高有關 觀點5：基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應，可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過表達有關。,卡培他濱引起HFS呈劑量依賴性，且3級HFS發(fā)生率較低,Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.,卡培他濱HFS發(fā)生率與初始劑量相關,卡培他濱產(chǎn)品說明書,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,,影響到卡培他濱手足綜合癥發(fā)生的危險因素,起始劑量 不斷增加的累積劑量 治療周期過長 高齡 體力狀況好（即ECOG為 0分者） 女性,Hoffmann La Roche, data on file.,希羅達13個注冊臨床研究的meta分析,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,納入逾3800例患者（病種覆蓋結腸癌、結直腸癌、胃癌和乳腺癌）,希羅達meta分析：,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,在癥狀緩解后，可重新/繼續(xù)使用卡培他濱，必要時可考慮適當減量，因為這些病人很可能從卡培他濱治療中獲益,發(fā)生手足綜合癥者可能有更好預后,發(fā)生手足綜合癥時的減量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,67％的劑量調整患者可恢復到0-1級手足綜合癥,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002?;13?:566-575.,需要卡培他濱調整劑量的2-3級的手足綜合癥患者,支持性的預防/緩解措施,預防 避免穿過緊的鞋子 避免反復揉搓手足 局部經(jīng)常應用適量的香脂，潤滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤滑劑 緩解 將手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚 對于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護 加強局部傷口護理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時處理,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.,維生素B6,預防 文獻資料報道，維生素B6用于預防的劑量是100mg 每天兩次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。 治療 文獻資料報道，維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg 每天1次。 接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉和無需藥物減量 到目前為止，還沒有進行過隨機對照臨床研究評估維生素B6預防或治療卡培他濱導致的手足綜合癥的療效和安全性.卡培他濱與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素 B6改善癥狀或二級預防，有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。,Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333. Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.,其他干預措施,Lin 等采用塞來昔布（劑量為200mg/次，每天2次）聯(lián)合卡培他濱治療轉移性結直腸癌患者手足綜合癥。 EL-RayesII期臨床試驗評估卡培他濱聯(lián)合依立替康,加用塞來昔布可以顯著減少這一治療方案的毒副作用，尤其可以減少手足綜合癥、骨髓抑制和粘膜炎的發(fā)生 有研究者認為含尿素軟膏可能是預防和治療手足綜合癥的一個很好選擇。 一個病例個案報道指出尼古丁貼片在預防手足綜合癥方面具有一定的作用。 全身應用皮質類固醇，如在出現(xiàn)HFS癥狀后的第1-5天，每天給予8mg的地塞米松。,Lin E, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584. El-Rayes BF, et al.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). Chin SF, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632. Kingsley EC.,et al.1994;120:813.,Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2007;5:337–343.,卡培他濱聯(lián)合治療,19,頻率的基數(shù)為所有級別不良事件總數(shù)，+標記的事件除外，其頻率基數(shù)為 3/4 級不良反應總數(shù)。,表中列出了卡培他濱聯(lián)合多種化療方案治療各種適應癥時發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應，但其中排除了卡培他濱單藥治療時觀察到的藥物不良反應,與順鉑聯(lián)合應用,接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療 —腎毒性是大劑量DDP最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，通過大量輸液充分水化和強迫利尿措施，有效降低腎毒性反應。（給藥前先給液體1 000 ml，PDD用3%氯化鈉稀釋滴注，PDD滴完后再用20%甘露醇250 ml靜脈滴注，20～30 min滴完，根據(jù)尿量情況酌情使用速尿，每天需補液2 000～3 000 ml，連續(xù)補液3 d，根據(jù)病情調整速尿用量，尿量>2.5L/d以上） —患者惡心、嘔吐等不良反應，應鼓勵患者根據(jù)自己的口味及飲食習慣，以增進食欲。多進高蛋白、高維生素易消化的飲食，避免進食油膩、刺激性強的食物。也可預防性應用傳統(tǒng)止吐藥物如激素，抗組胺類，氯丙嗪，胃復安等 與順鉑聯(lián)合, 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷,20,21,非血液毒性劑量調整,惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續(xù)療程中順鉑應減量至 60 mg/m2 耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續(xù)應用卡培他濱。 神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級 NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應停用順鉑，但卡培他濱應繼續(xù)應用。,腎毒性：,22,如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）大于 1000 x 106/L ，血小板計數(shù)大于 100,000 x 106/L，可以開始新的 3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后.,血液毒性劑量調整,23,化療引起骨髓抑制的臨床表現(xiàn)及分級,骨髓抑制：最常表現(xiàn)為白細胞減少，尤其是粒細胞減少，繼而表現(xiàn)為血小板減少，嚴重者出現(xiàn)全血細胞減少。,正常范圍： 白細胞: 4.0-10.0 × 109 /L 血小板: 100-300 × 109 /L 血紅蛋白: 110-160 g/L,25,處理原則,化療后中性粒細胞下降 減少化療用藥劑量，嚴重者及時停用化療藥物 推薦使用G-CSF （粒細胞集落刺激因子） 如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素，合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素 化療期間至少每周進行全血細胞計數(shù) 成分輸血（濃縮白細胞）：主要用于中性粒細胞減少并發(fā)感染，且抗生素治療難以控制者。中性粒細胞<0.5×109/L時輸注 血小板減少 血小板減少主要是防止出血，應用有關的造血生長因子和輸注血小板。 血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用細胞因子IL-11或 TPO（重組人血小板生成素）； 成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應輸注血小板 貧血 輸血：能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風險和潛在危險性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對嚴重的持續(xù)性貧血難以達到理想的治療效果。 注射重組人促紅細胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關性貧血治療的另一選擇,26,與奧沙利鉑聯(lián)合應用,XELOX常見不良反應為神經(jīng)毒性和消化道反應,卡培他濱非血液學毒性的劑量調整,＊卡培他濱不需進行劑量調整（如果這樣對患者有益）,奧沙利鉑非血液學毒性的劑量調整,奧沙利鉑神經(jīng)毒性的劑量調整,a 即在下個化療周期開始時仍未解決。 b 可能由于受冷所致。 c 也可應用苯二氮卓類藥物進行預防性給藥,XELOX毒性反應的劑量調整－中性粒細胞減少,化療周期開始的實驗室檢查值：應將休息期延長直至ANC≥1.5x109/L, 血小板≥75x109/L, 且非血液毒性反應恢復到基線水平或≤1級，然后依照以上的計量重新開始治療,XELOX毒性反應的劑量調整－中性粒細胞減少性發(fā)熱,只有在毒性反應（除了貧血）緩解到≤1級，才可以重新開始治療（即ANC≥1.5x109/L,血小板≥75x109/L),XELOX毒性反應的劑量調整－血小板減少,化療周期開始的實驗室檢查值：應將休息期延長直至ANC≥1.5x109/L, 血小板≥75x109/L, 且非血液毒性反應恢復到基線水平或≤1級，然后依照以上的計量重新開始治療,其他注意事項,33,卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。 既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的 5-FU相關的罕見的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除 DPD 水平降低與 5-FU潛在致死性毒性效應增強之間存在關聯(lián)的可能。 卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高>3.0 X ULN 或肝轉氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，應立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素降低至≤3.0 X ULN 或者肝轉氨酶≤2.5 X ULN，可恢復使用卡培他濱。 對肝轉移引起的輕中度肝功能障礙不必調整起始劑量，但有肝轉移引起的輕中度肝功能障礙患者與肝功能正?；颊呦啾?，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax均增加60%。因此對于肝轉移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹慎。,