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1、Chapter 15 Cellular Signal Transduction第 十 五 章 細 胞 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 對 于 多 細 胞 生 物 來 說 ， 為 了 協(xié) 調(diào) 和 配 合 各 組 織細 胞 之 間 得 功 能 活 動 ， 需 要 對 各 組 織 細 胞 的 物質(zhì) 代 謝 或 生 理 活 動 進 行 調(diào) 節(jié) 。 此 外 當(dāng) 外 界 環(huán) 境變 化 時 也 需 通 過 細 胞 間 復(fù) 雜 的 信 號 傳 遞 系 統(tǒng) 來傳 遞 信 息 ， 從 而 調(diào) 控 機 體 活 動 。細 胞 信 息 的 傳 遞 是 由 許 多 不 同 的 信 息 物 質(zhì) 所 組成 的 信 息 傳 遞 鏈 來 完 成

2、 的 。 細 胞 信 息 傳 遞 方 式 通 過 相 鄰 細 胞 的 直 接 接 觸 ； 通 過 細 胞 分 泌 各 種 化 學(xué) 物 質(zhì) 來 調(diào) 節(jié) 其 他 細胞 的 代 謝 和 功 能 。具 有 調(diào) 節(jié) 細 胞 生 命 活 動 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 稱 為 信 息 物質(zhì) 。 跨 膜 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 一 般 步 驟特 定 的 細 胞 釋 放 信 息 物 質(zhì)信 息 物 質(zhì) 經(jīng) 擴 散 或 血 循 環(huán) 到 達 靶 細 胞與 靶 細 胞 的 受 體 特 異 性 結(jié) 合受 體 對 信 號 進 行 轉(zhuǎn) 換 并 啟 動 細 胞 內(nèi) 信 使 系 統(tǒng)靶 細 胞 產(chǎn) 生 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 第 一 節(jié) 信 息

3、 物 質(zhì)Section 1 Signal Molecules 凡 是 由 細 胞 分 泌 的 、 能 夠 調(diào) 節(jié) 特 定 靶 細 胞 生理 活 動 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 都 稱 為 細 胞 間 信 息 物 質(zhì)(extracellular signal molecules） ， 或 稱 為第 一 信 使 （ first messenger） 。 一 、 細 胞 間 信 息 物 質(zhì) 類 固 醇 衍 生 物 ： 如 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 、 性 激 素 等 ； 氨 基 酸 衍 生 物 ： 如 甲 狀 腺 激 素 ， 兒 茶 酚 胺 類 激 素 ； 多 肽 及 蛋 白 質(zhì) ： 如 生 長 因 子

4、、 細 胞 因 子 、 胰 島 素 、下 丘 腦 激 素 、 垂 體 激 素 、 甲 狀 旁 腺 素 、 胃 腸 激 素 等 ； 脂 類 衍 生 物 ： 如 前 列 腺 素 。 氣 體 分 子 ： 如 NO， CO等 。 細 胞 間 信 息 物 質(zhì) 可 按 照 其 化 學(xué) 本 質(zhì) 的 不 同 分 為五 類 ： 根 據(jù) 細 胞 分 泌 和 傳 遞 信 息 物 質(zhì) 方 式 的 不 同 ，又 可 將 細 胞 間 信 息 物 質(zhì) 分 為 ： 神 經(jīng) 遞 質(zhì) ； 內(nèi) 分 泌 激 素 ； 局 部 化 學(xué) 介 質(zhì) ； 氣 體 信 號 。 1 神 經(jīng) 遞 質(zhì) ：由 神 經(jīng) 元 突 觸 前 膜 釋 放 的 信

5、息 物 質(zhì) ， 可 作 用 于突 觸 后 膜 上 的 受 體 ， 傳 遞 神 經(jīng) 沖 動 信 號 。如 乙 酰 膽 堿 、 去 甲 腎 上 腺 素 等 。 激 素 （ hormone） 是 由 特 殊 分 化 細 胞 合 成 并 分泌 的 一 類 生 理 活 性 物 質(zhì) ， 這 些 物 質(zhì) 通 過 體 液 進行 轉(zhuǎn) 運 ， 作 用 于 特 定 的 靶 細 胞 ， 調(diào) 節(jié) 細 胞 的 物質(zhì) 代 謝 或 生 理 活 動 。在 體 內(nèi) ， 有 些 能 夠 分 泌 激 素 的 特 殊 分 化 細 胞 集中 在 一 起 構(gòu) 成 內(nèi) 分 泌 腺 ； 有 些 細 胞 則 分 散 存 在 ；有 些 細 胞 兼

6、 具 其 他 功 能 。 2 內(nèi) 分 泌 激 素 ： 激 素 被 分 泌 后 ， 可 以 三 種 不 同 的 方 式 作 用 于 靶細 胞 ： 內(nèi) 分 泌 （ endocrine） ： 激 素 分 泌 后 作 用 較 遠的 靶 細 胞 ， 其 傳 遞 介 質(zhì) 為 血 液 。 旁 分 泌 （ paracrine） ： 激 素 分 泌 釋 放 后 作 用于 鄰 近 的 靶 細 胞 ， 其 傳 遞 介 質(zhì) 為 細 胞 間 液 。 自 分 泌 （ autocrine） ： 激 素 分 泌 釋 放 后 仍 作用 于 自 身 細 胞 ， 其 傳 遞 介 質(zhì) 為 胞 液 。激 素 的 作 用 方 式 局 部

7、 化 學(xué) 介 質(zhì) 又 稱 為 旁 分 泌 信 號 ， 指 由 細 胞 分泌 的 信 息 分 子 通 過 擴 散 而 作 用 于 鄰 近 的 靶 細 胞 ，調(diào) 節(jié) 細 胞 的 生 理 功 能 。體 內(nèi) 的 局 部 化 學(xué) 介 質(zhì) 包 括 組 胺 、 花 生 四 烯 酸（ AA） 、 生 長 因 子 等 。 3 局 部 化 學(xué) 介 質(zhì) ： 4. 氣 體 信 號 ： NO合 酶 （ NOS） 通 過 氧 化 L-精 氨 酸 的 胍 基 而產(chǎn) 生 NO ；血 紅 素 單 加 氧 酶 氧 化 血 紅 素 產(chǎn) 生 CO 。 二 、 細 胞 內(nèi) 信 息 物 質(zhì) 在 細 胞 內(nèi) 傳 遞 特 定 調(diào) 控 信 號

8、 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 稱 為細 胞 內(nèi) 信 息 物 質(zhì) （ intracellular signal molecules） 。細 胞 內(nèi) 信 息 物 質(zhì) 主 要 包 括 ： 第 二 信 使 、 第 三信 使 、 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 蛋 白 或 酶 等 。 1 第 二 信 使 ：在 細 胞 內(nèi) 傳 遞 信 息 的 小 分 子 化 學(xué) 物 質(zhì) 稱 為 第二 信 使 （ secondary messenger） 。第 二 信 使 主 要 包 括 ： 環(huán) 核 苷 酸 類 ： 如 cAMP和 cGMP； 脂 類 衍 生 物 ： 如 甘 油 二 酯 （ DAG） ； 神 經(jīng)酰 胺 ， 花 生 四 烯 酸 ；

9、無 機 物 ： 如 Ca 2+、 NO； 糖 類 衍 生 物 ： 1,4,5-三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） 。 細 胞 膜 上 或 細 胞 內(nèi) 能 夠 傳 遞 特 定 信 號 的 蛋 白 質(zhì)或 酶 分 子 ， 常 與 其 他 蛋 白 質(zhì) 或 酶 構(gòu) 成 復(fù) 合 體 以傳 遞 信 息 。 主 要 包 括 ：G蛋 白 及 其 調(diào) 節(jié) 蛋 白 ， 如 GEF、 GAP等 ；信 號 連 接 蛋 白 ， 如 SOS， GRB2等 ；具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 的 胰 島 素 受 體 底 物 -1/2（ IRS1/2） ；各 種 蛋 白 激 酶 和 磷 蛋 白 磷 酸 酶 等 。 2 信 號

10、轉(zhuǎn) 導(dǎo) 蛋 白 或 酶 ： 3. 第 三 信 使 ：負 責(zé) 細 胞 核 內(nèi) 、 外 信 息 傳 遞 的 物 質(zhì) 稱 為 第 三 信使 （ third messenger） ， 又 稱 為 DNA結(jié) 合蛋 白 。第 三 信 使 是 一 類 可 與 靶 基 因 特 異 序 列 結(jié) 合 的 核蛋 白 ， 能 調(diào) 節(jié) 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄 。 如 立 早 基 因（ immediate-early gene） 的 編 碼 蛋 白 質(zhì) 。 細 胞 間 信 息 物 質(zhì) 影 響 細 胞 功 能 的 途 徑 第 二 節(jié) 受 體Section 2 Receptors 受 體 （ receptor） 是 指 存 在

11、于 靶 細 胞 膜 上 或 細胞 內(nèi) 能 特 異 識 別 與 結(jié) 合 生 物 活 性 分 子 （ 配 體 ） ，進 而 引 起 靶 細 胞 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 的 分 子 。絕 大 部 分 受 體 為 蛋 白 質(zhì) ， 少 數(shù) 為 糖 脂 。能 與 受 體 呈 特 異 性 結(jié) 合 的 生 物 活 性 分 子 則 稱 配體 （ ligand） 。 受 體 的 生 物 學(xué) 功 能 有 三 個 方 面 ： 識 別 與 結(jié) 合 ； 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) ； 產(chǎn) 生 相 應(yīng) 的 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 。 一 、 受 體 的 分 類 、 結(jié) 構(gòu) 與 功 能（ 一 ） 膜 受 體這 類 受 體 是 細 胞 膜 上 的

12、 結(jié) 構(gòu) 成 分 ， 一 般 是 糖 蛋白 、 脂 蛋 白 或 糖 脂 蛋 白 。多 肽 及 蛋 白 質(zhì) 類 激 素 、 兒 茶 酚 胺 類 激 素 、 前 列腺 素 以 及 細 胞 因 子 通 過 這 類 受 體 進 行 跨 膜 信 號傳 遞 。當(dāng) 配 體 與 受 體 結(jié) 合 后 ， 往 往 引 起 細 胞 膜 結(jié) 構(gòu) 和功 能 的 改 變 ， 導(dǎo) 致 細 胞 內(nèi) 某 種 化 學(xué) 物 質(zhì) 的 濃 度改 變 ， 由 此 觸 發(fā) 一 系 列 的 化 學(xué) 和 生 理 變 化 。 根 據(jù) 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 可 將 膜 受 體 分 為 ： 即 配 體 依 賴 性 離 子 通 道 ， 主 要

13、在 神 經(jīng) 沖 動 的快 速 傳 遞 中 起 作 用 。此 型 受 體 的 共 同 結(jié) 構(gòu) 特 點 是 由 均 一 性 的 或 非均 一 性 的 亞 基 構(gòu) 成 一 寡 聚 體 ， 而 每 個 亞 基 則含 有 46個 跨 膜 區(qū) 。 1. 環(huán) 狀 受 體 ： 煙 堿 樣 乙 酰 膽 堿 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 此 型 受 體 包 括 煙 堿 樣 乙 酰 膽 堿 受 體 (N-AchR)、A型 -氨 基 丁 酸 受 體 (GABAAR)、 谷 氨 酸 受 體 、甘 氨 酸 受 體 及 5-羥 色 胺 受 體 (5-HTR)等 。其 中 ， GABAAR及 甘 氨 酸 受 體 對 Cl -、

14、 HCO3-離子 的 通 透 性 具 有 選 擇 性 ， 5-HTR對 Na+、 K+離 子的 通 透 性 具 有 選 擇 性 ， N-AchR和 谷 氨 酸 受 體 對Na+、 K+及 Ca2+離 子 的 通 透 性 具 有 選 擇 性 。 G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 （ G-protein coupled receptor, GPCR） 又 稱 蛇 型 受 體 。此 型 受 體 通 常 由 單 一 的 多 肽 鏈 或 均 一 的 亞 基 組成 ， 其 肽 鏈 可 分 為 細 胞 外 區(qū) 、 跨 膜 區(qū) 、 細 胞 內(nèi)區(qū) 三 個 區(qū) 。2. G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 ： 受 體 的 跨 膜 區(qū)

15、 由 7個 螺 旋 結(jié) 構(gòu) 組 成 ； 多 肽 鏈 的N-端 位 于 細 胞 外 區(qū) ， 而 C-端 位 于 細 胞 內(nèi) 區(qū) ； 在第 五 及 第 六 跨 膜 螺 旋 結(jié) 構(gòu) 之 間 的 細 胞 內(nèi) 環(huán) 部分 （ 第 三 內(nèi) 環(huán) 區(qū) ） ， 是 與 G蛋 白 偶 聯(lián) 的 區(qū) 域 。大 多 數(shù) 常 見 的 激 素 受 體 和 慢 反 應(yīng) 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 受 體是 屬 于 G蛋 白 偶 聯(lián) 型 受 體 。 G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) G蛋 白 （ guanylate binding protein） 即 鳥 苷酸 調(diào) 節(jié) 蛋 白 ， 是 一 類 位 于 細 胞 膜 胞 液 面 的

16、 外 周蛋 白 ， 通 常 由 、 和 三 種 亞 基 構(gòu) 成 的 異 三 聚體 。其 中 ， 亞 基 可 與 GTP或 GDP結(jié) 合 ， 并 具 有GTPase活 性 。G蛋 白 的 分 子 結(jié) 構(gòu) G蛋 白 異 三 聚 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) G蛋 白 有 許 多 種 類 ， 不 同 的 G蛋 白 能 特 異 地 將受 體 與 相 應(yīng) 的 效 應(yīng) 酶 偶 聯(lián) 起 來 ， 將 特 異 的 信 息傳 遞 到 細 胞 內(nèi) ?，F(xiàn) 已 發(fā) 現(xiàn) ， 在 哺 乳 動 物 中 ， G蛋 白 的 亞 基 有20余 種 ， 亞 基 有 5種 ， 亞 基 有 12種 。 信 息 傳 遞 過 程 中 的 蛋 白

17、G蛋 白 存 在 有 活 性 和 無 活 性 兩 種 狀 態(tài) 。當(dāng) 亞 基 與 GDP結(jié) 合 ， 并 構(gòu) 成 異 三 聚 體 時呈 無 活 性 狀 態(tài) ； 當(dāng) 亞 基 與 GTP結(jié) 合 ， 并 與 亞 基 分 離 時 呈 活 性 狀 態(tài) ； 當(dāng) 亞 基 將 GTP水 解為 GDP后 ， 即 可 再 與 亞 基 結(jié) 合 而 失 活 。 當(dāng) 配 體 與 受 體 結(jié) 合 后 ， 受 體 的 構(gòu) 象 發(fā) 生 變 化 ，與 亞 基 的 C-端 相 互 作 用 ， 促 使 GDP從 亞 基上 脫 落 而 與 GTP結(jié) 合 ， G蛋 白 被 激 活 。此 時 ， 亞 基 與 亞 基 分 離 ， 可 分 別

18、與 效 應(yīng) 蛋白 （ 酶 ） 發(fā) 生 作 用 。接 著 ， 亞 基 的 GTPase將 GTP水 解 為 GDP， 亞 基 重 新 與 亞 基 結(jié) 合 而 失 活 。 兩 種 G蛋 白 的 活 性 型 和 非 活 性 型 的 互 變 3. 單 個 跨 膜 螺 旋 受 體 ：此 型 受 體 一 般 是 由 均 一 性 的 多 肽 鏈 構(gòu) 成 的 單體 或 寡 聚 體 。 每 個 單 體 或 亞 基 的 跨 膜 -螺 旋區(qū) 只 有 一 個 ， 通 常 由 2226個 氨 基 酸 殘 基 構(gòu) 成 ，具 高 度 疏 水 性 。受 體 的 細 胞 膜 外 區(qū) 較 大 ， 配 體 即 結(jié) 合 于 此 區(qū)域

19、 。 受 體 的 細 胞 膜 內(nèi) 區(qū) 可 分 為 近 膜 區(qū) 和 酪 氨 酸 蛋 白激 酶 區(qū) ， 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP結(jié) 合 和 底 物 結(jié)合 兩 個 功 能 區(qū) 。此 型 受 體 的 主 要 功 能 與 細 胞 生 長 及 有 絲 分 裂 的調(diào) 控 有 關(guān) 。 含 TPK結(jié) 構(gòu) 域 的 受 體 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型 （ 催 化 型 受 體 ）與 配 體 結(jié) 合 后 ， 可 與 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 偶 聯(lián)而 表 現(xiàn) 出 酶 活 性 ， 如 生 長 激 素 受 體 、 干 擾 素受 體 。受 體 本 身 具

20、有 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (TPK)活 性 ，如 胰 島 素 樣 生 長 因 子 受 體 (IGF-R)， 表 皮 生 長因 子 受 體 (EGF-R)。單 個 跨 膜 螺 旋 受 體 的 類 型 4. 具 有 鳥 嘌 呤 環(huán) 化 酶 活 性 的 受 體 ：胞 外 胞 內(nèi) 膜 受 體 可 溶 性 受 體PK H GC GC 具 有 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 活 性 的 受 體 結(jié) 構(gòu) PK H： 激 酶 樣 結(jié) 構(gòu) 域 GC： 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 結(jié) 構(gòu) 域 胞 內(nèi) 受 體 （ intracellular receptor） 位 于 細 胞液 或 細 胞 核 內(nèi) ， 通 常 為 單 純

21、 蛋 白 質(zhì) 。某 些 激 素 進 入 細 胞 后 ， 能 與 特 異 性 的 胞 內(nèi) 受 體結(jié) 合 形 成 活 性 復(fù) 合 物 ， 作 用 于 染 色 體 DNA，調(diào) 節(jié) 基 因 表 達 ， 從 而 影 響 細 胞 的 物 質(zhì) 代 謝 和 生理 活 動 。 （ 二 ） 胞 內(nèi) 受 體 胞 內(nèi) 受 體 主 要 包 括 ： 類 固 醇 激 素 受 體 ：如 糖 皮 質(zhì) 激 素 受 體 （ GR） 、 雌 激 素 受 體（ ER） 、 孕 激 素 受 體 （ PR） 、 雄 激 素受 體 （ AR） 、 鹽 皮 質(zhì) 激 素 受 體 （ MR） ； 維 生 素 D3受 體 （ VDR） ； 甲 狀

22、腺 激 素 受 體 （ TR） 。 雌 激 素 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 胞 內(nèi) 受 體 通 常 為 單 體 蛋 白 ， 含 4001000個 氨基 酸 殘 基 ， 分 為 四 個 功 能 區(qū) 域 ： 1.高 度 可 變 區(qū) ： 位 于 受 體 N-端 ， 不 同 受 體 間 無同 源 性 ， 具 有 轉(zhuǎn) 錄 激 活 作 用 ， 也 是 抗 體 結(jié) 合 區(qū) 。2. DNA結(jié) 合 區(qū) ： 含 6668個 氨 基 酸 ， 富 含Cys， 不 同 受 體 此 域 有 較 高 同 源 性 ， 含 有 兩 個鋅 指 結(jié) 構(gòu) ， 為 DNA結(jié) 合 所 必 需 。 3. 絞 鏈 區(qū) ： 為 DNA結(jié) 合

23、區(qū) 與 配 體 結(jié) 合 區(qū) 之 間 的 段 序 列 ， 可 能 含 有 與 轉(zhuǎn) 錄 因 子 相 互 作 用 和受 體 向 核 內(nèi) 移 動 的 信 號 。4. 配 體 結(jié) 合 區(qū) ： 位 于 C-端 ， 不 同 受 體 有3060%的 同 源 性 ， 其 結(jié) 構(gòu) 與 功 能 最 復(fù) 雜 ， 包括 ： 與 配 體 結(jié) 合 ； 與 HSP結(jié) 合 ； 使 受 體 二 聚化 和 激 活 轉(zhuǎn) 錄 。 二 、 受 體 作 用 的 特 點 1 高 度 的 親 和 力 （ high affinity） ：激 素 及 細 胞 因 子 等 配 體 與 其 受 體 的 結(jié) 合 具 有 高 度親 和 力 。 通 常 用

24、 其 解 離 常 數(shù) （ Kd） 來 表 示 其 親和 力 的 大 小 ， 多 數(shù) 配 體 與 受 體 的 解 離 常 數(shù) 為 10-11 10-9 mol/L。2 高 度 的 特 異 性 （ high specificity） ：指 一 種 激 素 或 細 胞 因 子 只 能 選 擇 性 與 相 應(yīng) 的 受 體結(jié) 合 的 性 質(zhì) 。 其 原 因 即 在 于 配 體 通 過 具 有 特 定 結(jié)構(gòu) 的 部 位 與 受 體 上 的 特 定 結(jié) 合 部 位 相 結(jié) 合 。 3 可 逆 性 （ reversibility） ：配 體 與 受 體 通 常 通 過 非 共 價 鍵 而 結(jié) 合 ， 因 此

25、可 以采 用 簡 單 的 方 法 將 二 者 分 離 開 。4 可 飽 和 性 （ saturability） ：由 于 存 在 于 細 胞 膜 上 或 細 胞 內(nèi) 的 受 體 數(shù) 目 是 一 定的 ， 因 此 配 體 與 受 體 的 結(jié) 合 也 是 可 以 飽 和 的 。 當(dāng)全 部 受 體 被 配 體 占 據(jù) 后 ， 可 使 其 效 應(yīng) 達 到 最 大 。5 特 定 的 作 用 模 式 ：在 不 同 細 胞 中 ， 受 體 的 種 類 和 含 量 分 布 不 同 ， 表現(xiàn) 為 特 定 的 作 用 模 式 。 三 、 受 體 活 性 的 調(diào) 節(jié) 位 于 細 胞 膜 上 或 細 胞 內(nèi) 的 受

26、體 的 數(shù) 目 或 與 配 體的 結(jié) 合 能 力 是 可 以 改 變 的 。如 果 受 體 的 數(shù) 目 增 加 或 與 配 體 的 結(jié) 合 能 力 提 高 ，則 稱 為 向 上 調(diào) 節(jié) （ up regulation） ； 反 之 ，則 稱 為 向 下 調(diào) 節(jié) （ down regulation） 。 影 響 受 體 活 性 的 因 素 主 要 有 ：1 受 體 的 修 飾 ： 如 磷 酸 化 或 脫 磷 酸 化 修 飾 。2 膜 磷 脂 代 謝 的 影 響 ： 質(zhì) 膜 腦 磷 脂 被 甲 基 化為 卵 磷 脂 后 ， 可 明 顯 增 強 某 些 受 體 的 活 性 。3. 受 體 的 內(nèi) 在

27、 化 ： 受 體 與 配 體 結(jié) 合 后 ， 可 被內(nèi) 吞 入 細 胞 ， 然 后 被 溶 酶 體 所 降 解 。4. 受 體 的 二 聚 化 ： 受 體 與 配 體 結(jié) 合 后 ， 形 成聚 合 體 ， 降 低 與 配 體 的 結(jié) 合 能 力 。5. G蛋 白 的 調(diào) 節(jié) ： 活 化 后 的 G蛋 白 影 響 受 體 與配 體 的 結(jié) 合 能 力 。 第 三 節(jié) 信 息 的 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑Section 3 Transduction Pathways of Signal 一 、 膜 受 體 介 導(dǎo) 的 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 1 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 的 組 成 ：胞 外 信 息 分 子 （ 第

28、一 信 使 ） ；膜 受 體 ；G蛋 白 ；腺 苷 酸 環(huán) 化 酶 （ adenylate cyclase， AC） ；第 二 信 使 cAMP；蛋 白 激 酶 A （ protein kinase A， PKA） 。（ 一 ） cAMP-蛋 白 激 酶 A信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 胞 外 信 息 分 子 及 其 受 體 ：通 過 這 一 途 徑 傳 遞 信 號 的 第 一 信 使 主 要 有 兒 茶酚 胺 類 激 素 、 胰 高 血 糖 素 、 腺 垂 體 的 激 素 、 下丘 腦 激 素 、 甲 狀 旁 腺 素 、 降 鈣 素 、 前 列 腺 素 等 。 參 與 這 一 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途

29、徑 的 受 體 大 部 分 為 G蛋 白偶 聯(lián) 型 膜 受 體 。 G蛋 白 及 其 效 應(yīng) 酶 ：參 與 這 一 途 徑 的 G蛋 白 主 要 是 兩 類 ， 即 激 活 型G蛋 白 （ Gs） 和 抑 制 型 G蛋 白 （ Gi） 。G蛋 白 （ Gs或 Gi） 的 效 應(yīng) 酶 主 要 是 腺 苷 酸 環(huán) 化酶 （ AC） ， 可 催 化 第 二 信 使 cAMP的 產(chǎn) 生 ， 從而 將 胞 外 的 信 號 傳 遞 到 細 胞 內(nèi) 。 第 二 信 使 ：第 二 信 使 為 AC催 化 生 成 的 cAMP， 可 被 磷 酸 二酯 酶 （ PDE） 降 解 為 AMP而 失 活 。PPiAT

30、P ACMg 2+ cAMP 5-AMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Mg2+ NOCH2O OHO N NN NH2 PO OH cAMP NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOPOOHOPOOHOH ATP ACPPi NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOHAMP PDE H2O磷 酸 二 酯 酶(phosphodiesterase, PDE)腺 苷 酸 環(huán) 化 酶(adenylate cyclase,AC)cAMP的 產(chǎn) 生 與 分 解 蛋 白 激 酶 A（ PKA） ：這 是 一 種 由 四 個 亞 基 構(gòu) 成 的 寡 聚 體 。 其 中 有 兩個 亞 基

31、為 催 化 亞 基 ， 另 兩 個 亞 基 為 調(diào) 節(jié) 亞 基 。當(dāng) 調(diào) 節(jié) 亞 基 與 cAMP結(jié) 合 后 發(fā) 生 變 構(gòu) （ 每 一 調(diào)節(jié) 亞 基 可 結(jié) 合 兩 分 子 cAMP） ， 與 催 化 亞 基 解聚 ， 從 而 激 活 催 化 亞 基 。PKA可 促 使 多 種 酶 或 蛋 白 質(zhì) 絲 氨 酸 或 蘇 氨 酸 殘基 的 磷 酸 化 ， 從 而 酶 的 催 化 活 性 或 蛋 白 質(zhì) 的 生理 功 能 。 cAMP 的作用與PKA 的激活 RRcAMP蛋 白 激 酶 A的 激 活 機 制 （ 演 示 ） Gs ACATP cAMPCC RR C C 底 物 蛋 白 磷 酸 化R

32、R 2cAMP2cAMPCREBN Pi Pi Pi 轉(zhuǎn) 錄 活 化 域 DNA結(jié) 合 域 細 胞 膜核 膜2 cAMP-蛋 白 激 酶 A的 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 程 ： 細胞核PiPi PiPi 結(jié) 構(gòu) 基 因 DNA 蛋 白 質(zhì)PKA對 基 因 表 達 的 調(diào) 節(jié) 作 用 （ 演 示 ） 磷 酸 化 酶 激 酶 磷 酸 化 酶 激 酶 ATP磷 酸 化 酶 磷 酸 化 酶 ATP Pi磷 蛋 白 磷 酸 酶磷 蛋 白 磷 酸 酶 H2OPi PK A 抑 制 物 a抑 制 物 b ATP 磷 蛋 白 磷 酸 酶PiPKA對 代 謝 的 調(diào) 節(jié) 作 用 腎 上 腺 素 受 體 腎 上 腺 素

33、 受 體 復(fù) 合 物激 活 蛋 白 激 活 ACATP cAMP PK A cAMP-蛋 白 激 酶 A信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 及 其 調(diào) 節(jié) 作 用 （ 二 ） Ca2+依 賴 性 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑1 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 的 組 成 ：胞 外 信 息 分 子 及 其 受 體 ；G蛋 白 ；磷 脂 酶 （ PLC） ；甘 油 二 酯 （ DAG） 和 三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） ；IP3受 體 ；Ca2+；鈣 調(diào) 蛋 白 （ calmodulin , CaM） ；依 賴 CaM的 蛋 白 激 酶 （ CaMPK） ；蛋 白 激 酶 C（ PKC） 。 通 過 此 途 徑 傳 遞

34、 信 號 的 第 一 信 使 主 要 有 ： 激 素 ： 兒 茶 酚 胺 、 血 管 緊 張 素 、 抗 利 尿 激 素 、生 長 激 素 等 。 生 長 因 子 ： 血 小 板 衍 生 生 長 因 子 （ PDGF） 、表 皮 生 長 因 子 （ EGF） 、 成 纖 維 細 胞 生 長 因 子（ FGF） 、 集 落 刺 激 因 子 （ CSF） 、 胰 島 素 樣生 長 因 子 （ IGF） 等 。 神 經(jīng) 遞 質(zhì) ： 乙 酰 膽 堿 、 5-羥 色 胺 等 。這 些 胞 外 信 息 分 子 的 受 體 可 為 G蛋 白 偶 聯(lián) 型 ，也 可 為 單 跨 膜 催 化 型 。 胞 外 信

35、息 分 子 及 其 受 體 ： 也 是 由 、 、 三 種 亞 基 構(gòu) 成 的 三 聚 體 ， 為 Gp型 ， 其 激 活 機 制 與 前 述 G蛋 白 相 同 。 G蛋 白 ： 通 過 Gp蛋 白 介 導(dǎo) ， 存 在 于 細 胞 膜 上 的 PLC可被 激 活 ； 而 PLC則 是 在 受 體 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶催 化 下 ， 其 酪 氨 酸 殘 基 被 磷 酸 化 修 飾 而 激 活 。PLC激 活 后 ， 可 催 化 質(zhì) 膜 上 的 磷 脂 酰 肌 醇 -4,5-雙 磷 酸 （ PIP2） 水 解 產(chǎn) 生 兩 種 第 二 信 使 ， 即 甘油 二 酯 （ DAG） 和 1,4

36、,5-三 磷 酸 肌 醇 （ IP3） 。 磷 脂 酶 C（ PLC） ： PLC催 化 DAG和 IP3的 生 成 DAG和 IP3 ：DAG： 在 磷 脂 酰 絲 氨 酸 和 Ca2+協(xié) 同 下 激 活 PKC。IP3 ： 與 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 和 肌 漿 網(wǎng) 上 的 IP3受 體 結(jié) 合 ， 促使 細 胞 內(nèi) Ca2+釋 放 。 存 在 于 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 和 肌 漿 網(wǎng) 膜 表 面 ， 為 四 聚 體 ， 其亞 基 的 羧 基 端 部 分 構(gòu) 成 鈣 通 道 。當(dāng) 受 體 與 IP3結(jié) 合 后 ， 受 體 變 構(gòu) ， 鈣 通 道 開 放 ，貯 存 于 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 中 的 Ca2+釋 放 進 入

37、胞 液 ， 引 起 胞液 中 Ca2+濃 度 升 高 。 IP3受 體 與 Ca2+： 鈣 調(diào) 蛋 白 （ calmodulin , CaM） 是 一 種 分 子量 為 17kD， 耐 熱 、 耐 酸 的 蛋 白 質(zhì) ， 由 148個 氨基 酸 殘 基 構(gòu) 成 。一 分 子 的 CaM可 結(jié) 合 四 分 子 的 Ca2+。 當(dāng) 其 與Ca2+結(jié) 合 后 ， 可 發(fā) 生 變 構(gòu) ， 從 而 激 活 依 賴CaM的 蛋 白 激 酶 。 鈣 調(diào) 蛋 白 ： 鈣 調(diào) 蛋 白 的 分 子 結(jié) 構(gòu) CaMPK是 一 種 作 用 底 物 非 常 廣 泛 的 蛋 白 激 酶 ，目 前 已 知 能 被 該 酶

38、催 化 磷 酸 化 的 酶 或 蛋 白 質(zhì) 達數(shù) 十 種 。 通 過 對 這 些 酶 或 蛋 白 質(zhì) 的 磷 酸 化 修 飾 ，產(chǎn) 生 相 應(yīng) 的 調(diào) 節(jié) 作 用 。 依 賴 CaM的 蛋 白 激 酶 （ CaMPK） ： 存 在 于 胞 液 中 ， 可 催 化 底 物 蛋 白 質(zhì) 絲 氨 酸 或 蘇氨 酸 殘 基 的 磷 酸 化 ， 有 12種 同 工 酶 。經(jīng) 典 的 蛋 白 激 酶 C需 在 Ca2+， DAG和 磷 脂 酰 絲氨 酸 （ PS） 的 存 在 下 才 能 被 激 活 。 蛋 白 激 酶 C： 結(jié) 構(gòu) 與 分 型 ： PKC的 氨 基 酸 序 列 有 四 個 保 守 區(qū)（

39、C1、 C2、 C3、 C4 )和 可 變 區(qū) （ ） ， 分 為 調(diào) 節(jié) 域和 催 化 域 。C1： 富 含 Cys， DAG、 TPA 結(jié) 合 部 位C2： Ca2+ 結(jié) 合 部 位 調(diào) 節(jié) 域 C3： ATP 結(jié) 合 部 位C 4： 結(jié) 合 底 物 并 進 行 磷 酸 化 轉(zhuǎn) 移 的 場 所 催 化 域 分 類 Ca2+ 依 賴 型 ： ， ， ，Ca2+ 非 依 賴 型 ： 、 、 、 、 調(diào) 節(jié) 域 催 化 域C1 C2 C3 C4， ， C1 C3 C4 、 、 、 C 3 C4C1 PKC 對 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化 2. Ca2+依 賴 性 信 息 轉(zhuǎn)

40、導(dǎo) 過 程 ：酶 蛋 白 磷 酸 化 物 質(zhì) 代 謝 改 變離 子 通 道 蛋 白 磷 酸 化 膜 通 透 性 改 變信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 蛋 白 磷 酸 化 信 息 傳 遞 改 變轉(zhuǎn) 錄 因 子 磷 酸 化 基 因 表 達 改 變H + RGpPLCPIP2 DAGIP3 PKC內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng)IP 3受 體 胞 液 Ca2+ CaM CaMPK靶 酶 /蛋 白 質(zhì) 磷 酸 化生 理 效 應(yīng)TPK的磷 酸 化 PS 此 信 號 傳 遞 途 徑 與 cAMP-蛋 白 激 酶 A途 徑 類 似 ，即 通 過 激 活 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 （ GC） ， 催 化 生 成第 二 信 使 cGMP， 再 通 過

41、 激 活 蛋 白 激 酶 G（ PKG） 而 傳 遞 信 息 。目 前 已 知 心 房 肽 （ 心 房 利 鈉 因 子 ） 是 通 過 此 途徑 傳 遞 信 號 ， 可 引 起 血 管 平 滑 肌 的 松 弛 。 NO可 激 活 GC， 從 而 激 活 該 途 徑 。（ 三 ） cGMP-蛋 白 激 酶 G途 徑 cGMP的 合 成 和 降 解 GTP GMg2+ PPi cGMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5- GMP 使 有 關(guān) 蛋 白 或 酶 類 的 絲 、 蘇 氨 酸 殘 基 磷 酸 化 。PKG的 功 能 NOGCPK G 蛋 白 質(zhì) 磷 酸 化GCG蛋 白

42、GTP cGMP激 素 R 胞 膜 （ 四 ） 受 體 -酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 徑 已 知 胰 島 素 和 大 部 分 的 生 長 因 子 經(jīng) 此 途 徑 傳 遞信 號 。 組 成 ：催 化 性 受 體 ， GRB2, SOS, Ras蛋 白 , MAPK激 酶 系 統(tǒng) 。1 受 體 TPK-Ras-MAPK途 徑 ： 催 化 性 受 體 的 自 身 磷 酸 化 當(dāng) 配 體 與 單 跨 膜 螺 旋 受 體 結(jié) 合 后 ， 催 化 型 受體 （ catalytic receptor） 大 多 數(shù) 發(fā) 生 二 聚 化 ，二 聚 體 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 （ tyrosine p

43、rotein kinase, TPK） 被 激 活 ， 彼 此 使 對 方 的 某 些 酪氨 酸 殘 基 磷 酸 化 ， 這 一 過 程 稱 為 自 身 磷 酸 化（ autophosphorylation） 。 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)SH2 SH3SH2 域 (src homology 2 domain) ： 細 胞 內(nèi) 某 些 連 接 物 蛋 白 共 有 的 氨 基 酸 序列 ， 與 原 癌 基 因 src編 碼 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 區(qū)同 源 ， 該 區(qū) 域 能 識 別 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 殘 基 并與

44、 之 結(jié) 合 。 SH3結(jié) 構(gòu) 域 ：能 與 富 含 脯 氨 酸 的 肽 段 結(jié) 合 。PH結(jié) 構(gòu) 域 (pleckstrin homology domain) ：識 別 具 有 磷 酸 化 的 絲 氨 酸 和 蘇 氨 酸 的 短 肽 ，并 能 與 G蛋 白 的 復(fù) 合 物 結(jié) 合 ， 還 能 與 帶 電的 磷 脂 結(jié) 合 。 SOS (son of sevenless)： 富 含 脯 氨 酸 ， 可 與 SH3結(jié) 合 ， 促 使 Ras的 GDP換成 GTP。Ras蛋 白 ： 原 癌 基 因 產(chǎn) 物 ， 類 似 與 G蛋 白 的 G亞 基 。 MAPK系 統(tǒng) (mitogen-activat

45、ed protein kinase system)：是 一 組 酶 兼 底 物 的 蛋 白 分 子 ， 通 常 由 三 種 蛋 白 激 酶的 級 聯(lián) 反 應(yīng) 構(gòu) 成 ， 種 類 較 多 ， 包 括 ：MAP激 酶 激 酶 激 酶 (MAPKKK)， 如 Raf-1激 酶 。MAP激 酶 激 酶 (MAPKK)， 如 MEK1/2。MAPK， 如 ERK1/2。 信 息 轉(zhuǎn)導(dǎo) 過 程 ： 細 胞 外 信 號EGF、 PDGF等具 PTK 活 性 的 受 體 GRB2 PSOS P Ras-GTP PRaf 調(diào) 節(jié) 其 他 蛋 白 活 性MAPK KMAPK P P P細胞核 反 式 作 用 因

46、子調(diào) 控 基 因 表 達 細胞膜二 聚 化 受 體 型 TPK-Ras-MAPK信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 (演 示 )重 要 ！ 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 的 組 成 ：胞 外 信 息 分 子 ， 包 括 一 部 分 生 長 因 子 和 大部 分 細 胞 因 子 ；非 催 化 性 受 體 ； JAKs（ janus kinases） ； 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 子 和 轉(zhuǎn) 錄 激 動 子 （ signal transductors and activators of transcription ， STAT） 。2 JAK-STAT途 徑 ： 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 程 ：細 胞 因 子 或 生 長 因 子

47、+ R 受 體 二 聚 化 JAK STAT 基 因 轉(zhuǎn) 錄 活 性 改 變 細 胞 生 理 功能 改 變 。 干 擾 素 誘 導(dǎo) JAK、 STAT復(fù) 合 體 核 內(nèi) 轉(zhuǎn) 移 及調(diào) 節(jié) 基 因 轉(zhuǎn) 錄 機 制 促 紅 細 胞 生 成 素 的 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 程 該 途 徑 主 要 與 機 體 防 御 反 應(yīng) 、 組 織 損 傷 和 應(yīng) 激 、細 胞 分 化 和 凋 亡 以 及 腫 瘤 生 長 抑 制 有 關(guān) 。NF通 常 與 胞 液 中 的 抑 制 性 蛋 白 （ 如 I） 結(jié)合 而 形 成 無 活 性 的 復(fù) 合 物 ； 當(dāng) 這 些 抑 制 性 的 蛋白 被 磷 酸 化 修 飾 后 ，

48、 其 構(gòu) 象 發(fā) 生 改 變 ， 與 NF分 離 ， 從 而 使 NF活 化 ； 活 化 的 NF進 入 細胞 核 ， 調(diào) 節(jié) 特 定 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄 表 達 。 （ 五 ） 核 因 子 B途 徑 ： NF- B的 激 活 過 程 示 意 圖 （ 六 ） TGF-途 徑 SMAD最 早 被 證 實 的 TR- 激 酶 的 底 物 ,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和 C elegans (Sma)兩 個 基 因 的 名 字 的 融 合 。已 克 隆 出 9種 SMAD， 可 將 其 歸 結(jié) 成 三 大 類 ：受 體 調(diào) 節(jié) 的 SMADs (rece

49、ptor-regulated-SMAD，R-SMADs)；共 同 的 偶 配 體 SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)；抑 制 性 SMADs (inhibitory-SMAD， I-SMADs)。 二 、 胞 內(nèi) 受 體 介 導(dǎo) 的 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 1 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 的 組 成 ： 第 一 信 使 ：通 過 細 胞 內(nèi) 受 體 傳 遞 信 息 的 第 一 信 使 有 ： 類 固 醇 激 素 ： 包 括 糖 皮 質(zhì) 激 素 、 雌 激 素 、 孕 激素 、 雄 激 素 、 鹽 皮 質(zhì) 激 素 等 。 維 生 素 ： 1,25-(OH)2D3、 視

50、黃 酸 。 甲 狀 腺 激 素 ： 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 （ T 3） 和 四 碘 甲腺 原 氨 酸 （ T4） 。 胞 內(nèi) 受 體 ：存 在 于 細 胞 液 或 細 胞 核 內(nèi) ， 通 常 為 單 純 蛋 白 質(zhì) 。在 與 相 應(yīng) 的 配 體 結(jié) 合 以 后 ， 受 體 被 活 化 而 發(fā) 生核 轉(zhuǎn) 位 ， 作 為 轉(zhuǎn) 錄 因 子 調(diào) 控 特 異 基 因 的 表 達 。 2 胞 內(nèi) 受 體 的 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 程 ： 第 四 節(jié) 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 的 交 互 聯(lián) 系Section 4 The Cross-talks of Signaling Transduction Path

51、ways 1. 一 條 信 息 途 徑 成 員 可 參 與 激 活 或 抑 制 另 一 條 信息 途 徑 ；2. 兩 種 不 同 的 信 息 途 徑 可 共 同 作 用 于 同 一 種 效 應(yīng)蛋 白 或 同 一 基 因 調(diào) 控 區(qū) 而 協(xié) 同 發(fā) 揮 作 用 ；3. 一 種 信 息 可 分 別 作 用 于 幾 條 信 息 傳 遞 途 徑 。 第 五 節(jié) 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 與 疾 病Section 5 Signal Transduction and Diseases 家 族 性 高 膽 固 醇 血 癥 ：LDL受 體 缺 陷 。非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 ：胰 島 素 受 體 減 少 或 功 能 障 礙 。其 他 :如 霍 亂 和 白 日 咳 的 發(fā) 病 與 G蛋 白 的 異 常 有 關(guān) 。