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1、 2 主 要 內(nèi) 容 3 單 細 胞 生 物 直 接 作 出 反 應(yīng)多 細 胞 生 物 通 過 細 胞 間 復(fù) 雜 的 信 號 傳遞 系 統(tǒng) 來 傳 遞 信 息 ， 從 而 調(diào) 控 機 體 活 動 。外 界 環(huán) 境 變 化 時 4 細 胞 信 息 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 方 式 通 過 相 鄰 細 胞 的 直 接 接 觸 通 過 細 胞 分 泌 各 種 化 學(xué) 物 質(zhì) 來 調(diào) 節(jié) 其他 細 胞 的 代 謝 和 功 能 具 有 調(diào) 節(jié) 細 胞 生 命 活 動 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 稱 為信 息 物 質(zhì) 5 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 一 般 步 驟特 定 的 細 胞 釋 放 信 息 物 質(zhì)信 息 物 質(zhì) 經(jīng) 擴 散 或

2、血 循 環(huán) 到 達 靶 細 胞與 靶 細 胞 的 受 體 特 異 性 結(jié) 合受 體 對 信 號 進 行 轉(zhuǎn) 換 并 啟 動 細 胞 內(nèi) 信 使 系 統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 6 第 一 節(jié) 細 胞 通 訊 的 分 子 基 礎(chǔ)五三二 7 8 9 10 11 細胞分泌化學(xué)信號的作用方式 細 胞 間 隙 連 接 12 1、 細 胞 間 信 息 物 質(zhì)定 義 是 由 細 胞 分 泌 的 調(diào) 節(jié) 靶 細 胞 生 命 活動 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 的 統(tǒng) 稱 ， 又 稱 作 第 一 信 使 ?；?學(xué) 信 號 的 種 類 13 蛋 白 質(zhì) 和 肽 類 （ 如 生 長 因 子 、 細 胞 因 子 、 胰 島 素 等

3、 ）氨 基 酸 及 其 衍 生 物 （ 如 甘 氨 酸 、 甲 狀 腺 素 、 腎 上 腺 素 等 ）類 固 醇 激 素 （ 如 糖 皮 質(zhì) 激 素 、 性 激 素 等 ）脂 酸 衍 生 物 （ 如 前 列 腺 素 ）氣 體 （ 如 一 氧 化 氮 、 一 氧 化 碳 ） 等化 學(xué) 性 質(zhì) 14 1.神 經(jīng) 遞 質(zhì)又 稱 突 觸 分 泌 信 號特 點由 神 經(jīng) 元 細 胞 分 泌 ； （ 神 經(jīng) 元 突 觸 前 膜 釋 放 ）通 過 突 觸 間 隙 到 達 下 一 個 神 經(jīng) 細 胞 ；作 用 時 間 較 短 。例 如 ： 乙 酰 膽 堿 、 去 甲 腎 上 腺 素 等根 據(jù) 細 胞 的 分

4、泌 方 式 15 2. 內(nèi) 分 泌 激 素 又 稱 內(nèi) 分 泌 信 號特 點 由 特 殊 分 化 的 內(nèi) 分 泌 細 胞 分 泌 ；通 過 血 液 循 環(huán) 到 達 靶 細 胞 ；大 多 數(shù) 作 用 時 間 較 長 。 例 如 胰 島 素 、 甲 狀 腺 素 、 腎 上 腺 素 等根 據(jù) 細 胞 的 分 泌 方 式 16 按 內(nèi) 分 泌 激 素 的 化 學(xué) 組 成 分 為含 氮 激 素如 腎 上 腺 素 、 甲 狀 腺 素 、 促 甲 狀 腺 激 素 、胰 高 血 糖 素 、 胰 島 素 、 生 長 激 素 等 類 固 醇 激 素如 性 激 素 、 皮 質(zhì) 醇 、 醛 固 酮 等 按 激 素 受

5、 體 的 分 布 部 位 胞 內(nèi) 受 體 激 素 : 甲 狀 腺 素 、 類 固 醇 激 素 胞 膜 受 體 激 素 : 除 甲 狀 腺 素 外 其 他 的 含 氮 激 素 17 3.局 部 化 學(xué) 介 質(zhì) 又 稱 旁 分 泌 信 號特 點 由 體 內(nèi) 某 些 普 通 細 胞 分 泌 ； 不 進 入 血 循 環(huán) ， 通 過 擴 散 作 用 到 達附 近 的 靶 細 胞 ；一 般 作 用 時 間 較 短 。例 如 生 長 因 子 、 前 列 腺 素 等 。 18 4.氣 體 信 號 例 如* NO合 酶 （ NOS） 通 過 氧 化 L-精 氨 酸 的 胍 基 而 產(chǎn) 生 NO *血 紅 素 單

6、 加 氧 酶 氧 化 血 紅 素 產(chǎn) 生 的 CO 19 2、 細 胞 內(nèi) 信 息 物 質(zhì)定 義第 一 信 號 物 質(zhì) 經(jīng) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 刺 激 細 胞 內(nèi) 產(chǎn) 生 的 傳遞 細 胞 調(diào) 控 信 號 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 。無 機 離 子 ： 如 Ca2+ 脂 類 衍 生 物 ： 如 DAG、 Cer糖 類 衍 生 物 ： 如 IP 3核 苷 酸 ： 如 cAMP、 cGMP信 號 蛋 白 分 子組 成 20 第 三 信 使負 責(zé) 細 胞 核 內(nèi) 外 信 息 傳 遞 的 物 質(zhì) ， 又 稱為 DNA結(jié) 合 蛋 白 ， 是 一 類 可 與 靶 基 因 特 異 序 列結(jié) 合 的 核 蛋 白 ， 能 調(diào) 節(jié)

7、 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄 。 如 立 早 基因 的 編 碼 蛋 白 質(zhì) 。 在 細 胞 內(nèi) 傳 遞 信 息 的 小 分 子 物 質(zhì) ， 如 ：Ca2+、 DAG、 IP3、 Cer、 cAMP、 cGMP、 花 生 四 烯酸 及 其 代 謝 產(chǎn) 物 等 。 第 二 信 使 21 四 、 受 體 受 體 （ receptor） 是 指 存 在 于 靶 細 胞 膜 上 或 細 胞內(nèi) 能 特 異 識 別 與 結(jié) 合 生 物 活 性 分 子 （ 配 體 ） ， 進而 引 起 靶 細 胞 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 的 分 子 。 絕 大 部 分 受 體 為 蛋 白 質(zhì) ， 少 數(shù) 為 糖 脂 。 能 與 受 體

8、呈 特 異 性 結(jié) 合 的 生 物 活 性 分 子 則 稱 配 體（ ligand） 。1.受 體 概 念 及 基 本 特 性 22 受 體 的 生 物 學(xué) 功 能 有 三 個 方 面 ： 識 別 與 結(jié) 合 ； 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) ； 產(chǎn) 生 相 應(yīng) 的 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 。2.受 體 的 功 能 23 1） 高 度 的 親 和 力 （ high affinity） ：2） 高 度 的 特 異 性 （ high specificity） ：3） 可 逆 性 （ reversibility） ：4） 可 飽 和 性 （ saturability） ：5） 特 定 的 作 用 模 式 ：3.受 體

9、 的 性 質(zhì) 24 25 胞 內(nèi) 受 體 （ intracellular receptor） 位 于 細 胞液 或 細 胞 核 內(nèi) ， 通 常 為 單 純 蛋 白 質(zhì) 。 某 些 激 素 進 入 細 胞 后 ， 能 與 特 異 性 的 胞 內(nèi) 受 體結(jié) 合 形 成 活 性 復(fù) 合 物 ， 作 用 于 染 色 體 DNA， 調(diào)節(jié) 基 因 表 達 ， 從 而 影 響 細 胞 的 物 質(zhì) 代 謝 和 生 理活 動 。 1)胞 內(nèi) 受 體 26 胞 內(nèi) 受 體 主 要 包 括 ： 類 固 醇 激 素 受 體 ：如 糖 皮 質(zhì) 激 素 受 體 （ GR） 、 雌 激 素 受 體（ ER） 、 孕 激 素

10、 受 體 （ PR） 、 雄 激 素 受體 （ AR） 、 鹽 皮 質(zhì) 激 素 受 體 （ MR） ； 維 生 素 D3受 體 （ VDR） ； 甲 狀 腺 激 素 受 體 （ TR） 。 27 胞 內(nèi) 受 體 通 常 為 單 體 蛋 白 ， 含 4001000個 氨 基酸 殘 基 ， 分 為 四 個 功 能 區(qū) 域 ： 28返 回 目 錄返 回 主 頁 29 2)細 胞 表 面 受 體存 在 于 細 胞 質(zhì) 膜 上 的 受 體 ， 絕 大 部 分 是 鑲嵌 糖 蛋 白 。 根 據(jù) 其 結(jié) 構(gòu) 和 轉(zhuǎn) 換 信 號 的 方 式 又 分為 三 大 類 ： 離 子 通 道 受 體 、 G蛋 白 偶

11、聯(lián) 受 體 、單 跨 膜 螺 旋 受 體 和 具 有 鳥 嘌 呤 環(huán) 化 酶 活 性 的受 體 。 30 根 據(jù) 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 可 將 膜 受 體 分 為 ： 作 用 ： 參 與 電 興 奮 性 細 胞 間 的 突 觸 信 號 快 速 傳 遞特 點 ： 受 體 本 身 構(gòu) 成 離 子 通 道舉 例 ： N型 乙 酰 膽 堿 ， -氨 基 丁 酸 受 體 31 煙 堿 樣 乙 酰 膽 堿 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 32 G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 （ G-protein coupled receptor, GPCR） 又 稱 蛇 型 受 體 。 此 型 受 體 通 常 由 單 一

12、的 多 肽 鏈 或 均 一 的 亞 基 組成 ， 其 肽 鏈 可 分 為 細 胞 外 區(qū) 、 跨 膜 區(qū) 、 細 胞 內(nèi)區(qū) 三 個 區(qū) 。G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 ： 33 G蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 的 分 子 結(jié) 構(gòu)接 受 信 號 34 G蛋 白 （ guanylate binding protein） 即 鳥 苷 酸 調(diào) 節(jié) 蛋 白 ，是 一 類 位 于 細 胞 膜 胞 液 面 的 外 周 蛋 白 ， 通 常 由 、 和 三 種亞 基 構(gòu) 成 的 異 三 聚 體 。 有 兩 種 構(gòu) 象 ： 非 活 化 型 ； 活 化 型 其 中 ， 亞 基 可 與 GTP或 GDP結(jié) 合 ， 并 具 有

13、GTPase活 性 。G蛋 白 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 35 兩 種 G蛋 白 的 活 性 型 和 非 活 性 型 的 互 變 36R H AC GDP GTP 腺 苷 酸 環(huán) 化 酶 ATPcAMP 37 信 息 傳 遞 過 程 中 的 蛋 白 38 39 此 型 受 體 一 般 是 由 均 一 性 的 多 肽 鏈 構(gòu) 成 的 單 體 或寡 聚 體 。 每 個 單 體 或 亞 基 的 跨 膜 -螺 旋 區(qū) 只 有 一個 ， 通 常 由 2226個 氨 基 酸 殘 基 構(gòu) 成 ， 具 高 度 疏水 性 。 受 體 的 細 胞 膜 外 區(qū) 較 大 ， 配 體 即 結(jié) 合 于 此 區(qū) 域 。 40 受

14、 體 的 細 胞 膜 內(nèi) 區(qū) 可 分 為 近 膜 區(qū) 和 酪 氨 酸 蛋 白 激酶 區(qū) ， 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP結(jié) 合 和 底 物 結(jié) 合 兩 個功 能 區(qū) 。 此 型 受 體 的 主 要 功 能 與 細 胞 生 長 及 有 絲 分 裂 的 調(diào)控 有 關(guān) 。 41 含 TPK結(jié) 構(gòu) 域 的 受 體 42 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型 （ 催 化 型 受 體 ） 43 與 配 體 結(jié) 合 后 具 有 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性 ， 如 胰島 素 受 體 insulin growth factor receptor, I

15、GF-R 表 皮 生 長 因 子 受 體 (epidermal growth factor receptor, EGF-R)。酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型 （ 催 化 型 受 體 ） 目 錄 單 個 跨 膜 螺 旋 受 體 的 類 型 44 自 身 磷 酸 化 (autophosphorylation) 當(dāng) 配 體 與 單 跨 膜 螺 旋 受 體 結(jié) 合 后 ， 催 化 型受 體 (catalytic receptor)大 多 數(shù) 發(fā) 生 二 聚 化 ， 二聚 體 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (tyrosine protein kinase, TPK)被 激 活 ， 彼 此 使

16、對 方 的 某 些 酪 氨 酸 殘 基 磷酸 化 ， 這 一 過 程 稱 為 自 身 磷 酸 化 。該 型 受 體 與 細 胞 的 增 殖 、 分 化 、 分 裂 及 癌 變 有 關(guān) 45 * 受 體 跨 膜 區(qū) 由 22 26個 氨 基 酸 殘 基 構(gòu) 成 一個 -螺 旋 ， 高 度 疏 水 。 * 胞 外 區(qū) 為 配 體 結(jié) 合 部 位 。 * 胞 內(nèi) 區(qū) 為 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 功 能 區(qū) （ 又 稱 SH1, Scr homology 1 domain， 與 Src的 酪 氨 酸 蛋白 激 酶 區(qū) 同 源 ） 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP結(jié) 合和 底 物 結(jié) 合 兩 個

17、 功 能 區(qū) 。 受 體 結(jié) 構(gòu) 46 * 該 受 體 的 下 游 常 含 有 SH2結(jié) 構(gòu) 域能 與 酪 氨 酸 殘 基 磷 酸 化 的 多 肽 鏈 結(jié) 合 SH3結(jié) 構(gòu) 域能 與 富 含 脯 氨 酸 的 肽 段 結(jié) 合 PH結(jié) 構(gòu) 域 (pleckstrin homology domain) 識 別 具 有 磷 酸 化 的 絲 氨 酸 和 蘇 氨 酸 的 短肽 ， 并 能 與 G蛋 白 的 復(fù) 合 物 結(jié) 合 ,還 能與 帶 電 的 磷 脂 結(jié) 合 47與 配 體 結(jié) 合 后 ， 可 與 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 偶 聯(lián) 而表 現(xiàn) 出 酶 活 性 ， 如 生 長 激 素 受 體 、 干

18、擾 素 受 體 。 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 型單 個 跨 膜 螺 旋 受 體 的 類 型 48 （ 4） 具 有 鳥 嘌 呤 環(huán) 化 酶 活 性 的 受 體胞 外 胞 內(nèi) 膜 受 體 可 溶 性 受 體PKH GC GC 具 有 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 活 性 的 受 體 結(jié) 構(gòu) PKH： 激 酶 樣 結(jié) 構(gòu) 域 GC： 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 結(jié) 構(gòu) 域 49 6.受 體 活 性 的 調(diào) 節(jié) 機 制 磷 酸 化 與 脫 磷 酸 化 作 用 膜 磷 脂 的 代 謝 的 影 響 酶 促 水 解 作 用 蛋 白 的 調(diào) 節(jié) 50 第 二 節(jié) 主 要 細 胞 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑

19、及 其 作 用 機 制二 51 52 一 、 膜 受 體 介 導(dǎo) 的 信 息 傳 遞 cAMP- 蛋 白 激 酶 途 徑 Ca2+- 依 賴 性 蛋 白 激 酶 途 徑 cGMP- 蛋 白 激 酶 途 徑 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 徑 核 因 子 途 徑 TGF-途 徑 53 （ 一 ） cAMP - 蛋 白 激 酶 途 徑組 成 胞 外 信 息 分 子 ， 受 體 ， G蛋 白 ， 腺 苷 酸 環(huán)化 酶 (adenylate cyclase， AC)， cAMP， 蛋 白激 酶 A(protein kinase A， PKA) 54 1. cAMP 的 合 成 與 分 解PPiATP

20、ACMg2+ cAMP 5-AMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Mg2+ 55 NOCH2O OHO N NN NH2 PO OH cAMP NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOPOOHOPOOHOH ATP ACPPi NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOHAMP PDE H2O磷 酸 二 酯 酶(phosphodiesterase, PDE)腺 苷 酸 環(huán) 化 酶(adenylate cyclase,AC) 56 2 cAMP的 作 用 機 理 R 調(diào) 節(jié) 亞 基 C 催 化 亞 基 目 錄 57 蛋 白 激 酶 (protein kinase)與 蛋 白 磷

21、 酸 酶(protein phosphatase)： 磷 酸 化 與 去 磷 酸 化 蛋 白 激 酶 ： 分 類 ： 蛋 白 絲 氨 酸 /蘇 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 ；蛋 白 組 賴 /精 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 半 胱 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 天冬 /谷 氨 酸 激 酶 重 要 ： 蛋 白 激 酶 A(protein kinase A,PKA)； 蛋 白 激酶 G(PKG)； 蛋 白 激 酶 C(PKC)； 鈣 調(diào) 素 依 賴 的 蛋 白激 酶 ； 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 (protein tyrosine kinase)；有 絲 分 裂 原 激 活 的

22、 蛋 白 激 酶 (mitogen activated protein kinase,MAPK) 58 3 PKA的 作 用 對 代 謝 的 調(diào) 節(jié) 作 用通 過 對 效 應(yīng) 蛋 白 的 磷 酸 化 作 用 ， 實 現(xiàn) 其 調(diào)節(jié) 功 能 。 59 磷 酸 化 酶 激 酶 磷 酸 化 酶 激 酶 ATP磷 酸 化 酶 磷 酸 化 酶 ATP PPi磷 蛋 白 磷 酸 酶磷 蛋 白 磷 酸 酶 H2OPPi PKA 抑 制 物 a抑 制 物 b ATP 磷 蛋 白 磷 酸 酶PPi腎 上 腺 素 對 糖原 代 謝 的 影 響 腎 上 腺 素 受 體 腎 上 腺 素 受 體 復(fù) 合 物激 活 蛋 白

23、 激 活 ACATP cAMP PKA 目 錄 60 61 受 cAMP調(diào) 控 的 基 因 中 ， 在 其 轉(zhuǎn) 錄 調(diào) 控 區(qū) 有 一共 同 的 DNA序 列 (TGACGTCA)， 稱 為 cAMP應(yīng) 答 元件 (cAMP response element , CRE)?？?與 cAMP應(yīng) 答 元 件 結(jié) 合 蛋 白 (cAMP response element bound protein,CREB)相 互 作 用 而 調(diào) 節(jié) 此 基因 的 轉(zhuǎn) 錄 。(2) 對 基 因 表 達 的 調(diào) 節(jié) 作 用 62 Gs ACATP cAMPCC RR CC 蛋 白 磷 酸 化 RR 2cAMP2cAM

24、PCREBN Pi Pi Pi 轉(zhuǎn) 錄 活 化 域 DNA結(jié) 合 域 細 胞 膜核 膜 63 結(jié)構(gòu)基因 細胞核PiPi PiPiDNA 蛋 白 質(zhì) 64 PKA 對 底 物 蛋 白 的 磷 酸 化 作 用組 蛋 白 失 去 對 轉(zhuǎn) 錄 轉(zhuǎn) 錄 ， 促 進的 阻 遏 作 用 蛋 白 質(zhì) 的 合 成核 蛋 白 體 蛋 白 加 速 翻 譯 促 進 蛋 白 質(zhì) 的 合 成細 胞 膜 蛋 白 膜 蛋 白 構(gòu) 象 及 改 變 膜 對 水 及 離 子功 能 改 變 通 道 的 通 透 性微 管 蛋 白 構(gòu) 象 和 功 能 改 變 影 響 細 胞 分 泌 心 肌 肌 原 蛋 白 易 與 Ca2+結(jié) 合 加 強

25、 心 肌 收 縮底 物 蛋 白 磷 酸 化 的 后 果 生 理 意 義組 蛋 白 失 去 對 轉(zhuǎn) 錄 轉(zhuǎn) 錄 ， 促 進的 阻 遏 作 用 蛋 白 質(zhì) 的 合 成核 蛋 白 體 蛋 白 加 速 翻 譯 促 進 蛋 白 質(zhì) 的 合 成細 胞 膜 蛋 白 膜 蛋 白 構(gòu) 象 及 改 變 膜 對 水 及 離 子功 能 改 變 通 道 的 通 透 性微 管 蛋 白 構(gòu) 象 和 功 能 改 變 影 響 細 胞 分 泌心 肌 肌 原 蛋 白 易 與 結(jié) 合 加 強 心 肌 收 縮底 物 蛋 白 磷 酸 化 的 后 果 生 理 意 義 65 （ 二 ） Ca2+ 依 賴 性 蛋 白 激 酶 途 徑1. Ca

26、2+ 磷 脂 依 賴 性 蛋 白 激 酶 途 徑組 成 胞 外 信 息 分 子 ， G蛋 白蛋 白 激 酶 C(protein kinase C, PKC)磷 脂 酶 C(phospholipase C, PLC)甘 油 二 脂 (diacylglycerol, DAG)三 磷 酸 肌 醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP 3 ) 66 (1) DAG， IP3的 生 物 合 成 和 功 能PIP2 PLC DAG + IP 67 68 69 除 PLC能 特 異 性 地 水 解 PIP2生 成 DAG外 ， 還 可 通 過 下 面 途 徑 生 成 DAG

27、 。磷 脂 酰 膽 堿 (PC) 磷 脂 酸 (PA)+膽 堿 DAG 磷 脂 酶 D(PLD) 70 DAG， IP3的 功 能DAG： 在 磷 脂 酰 絲 氨 酸 和 Ca2+協(xié) 同 下 激活 PKCIP3 ： 與 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 和 肌 漿 網(wǎng) 上 的 受 體 結(jié) 合 ， 促使 細 胞 內(nèi) Ca2+釋 放 71 (2) PKC 的 結(jié) 構(gòu) 與 生 理 功 能結(jié) 構(gòu) 與 分 型 ： 其 氨 基 酸 序 列 有 四 個 保 守 區(qū) （ C1、 C2、 C3、C4 )和 可 變 區(qū) （ ） ， 分 為 調(diào) 節(jié) 域 和 催 化 域 。C1： 富 含 Cys， DAG、 TPA 結(jié) 合 部 位C2：

28、Ca2+ 結(jié) 合 部 位 調(diào) 節(jié) 域 C 3： ATP 結(jié) 合 部 位C4： 結(jié) 合 底 物 并 進 行 磷 酸 化 轉(zhuǎn) 移 的 場 所 催 化 域 72 調(diào) 節(jié) 基 因 表 達PKC 對 基 因 的 活 化 分 為 早 期 反 應(yīng) 和 晚 期 反 應(yīng) 。 * PKC的 生 理 功 能 調(diào) 節(jié) 代 謝活 化 的 PKC引 起 一 系 列 靶 蛋 白 的 絲 、 蘇 氨 酸殘 基 磷 酸 化 。靶 蛋 白 包 括 ： 質(zhì) 膜 受 體 、 膜 蛋 白 和 多 種 酶 。 73PKC 對 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化 目 錄 74 2. Ca2+ 鈣 調(diào) 蛋 白 依 賴 性 蛋 白

29、 激 酶 途 徑受 體 、 G蛋 白 、 PLC、 IP3、 Ca2+、 鈣調(diào) 蛋 白 、 CaM激 酶( Ca2+ CaM激 酶 途 徑 )鈣 調(diào) 蛋 白 (calmodulin , CaM)有 四 個 Ca2+結(jié) 合 位 點 。 與 Ca2+一 起 激 活CaM激 酶 ， 磷 酸 化 多 種 功 能 蛋 白 質(zhì) （ 絲 、 蘇氨 基 酸 殘 基 ） 。組 成 75 76 （ 三 ） cGMP-蛋 白 激 酶 G途 徑受 體 ， 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 (guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋 白 激 酶 G (protein kinase G， PKG)組 成cGMP

30、的 合 成 和 降 解 GTP GMg 2+ PPi cGMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5- GMP 77 使 有 關(guān) 蛋 白 或 酶 類 的 絲 、 蘇 氨 酸 殘 基 磷 酸 化PKG的 功 能 NOGCPKG 蛋 白 質(zhì) 磷 酸 化GCG蛋 白 GTP cGMP激 素 R 胞 膜* 生 理 效 應(yīng) ： 如 心 鈉 素 、 NO舒 張 血 管 平 滑 肌 。 78 （ 四 ） 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪 氨 酸 蛋 白 激 酶分 類受 體 型 TPK（ 位 于 細 胞 質(zhì) 膜 上 ）如 胰 島

31、素 受 體 、 生 長 因 子 受 體 及 原 癌基 因 （ erb-B、 kit、 fins等 ） 編 碼 的 受 體非 受 體 型 TPK（ 位 于 胞 漿 ）如 底 物 酶 JAK和 原 癌 基 因 （ src、 yes、ber-abl等 ） 編 碼 的 TPK 79 1. 受 體 型 TPK-Ras-MAPK途 徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 細 胞 內(nèi) 某 些 連 接 物 蛋 白 共 有 的 氨 基 酸 序 列 ，與 原 癌 基 因 src編 碼 的 酪 氨 酸 蛋

32、 白 激 酶 區(qū) 同 源 ，該 區(qū) 域 能 識 別 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 殘 基 并 與 之 結(jié) 合 。 組 成 ： 催 化 性 受 體 ， GRB2, SOS, Ras蛋 白 , Raf蛋 白 ， MAPK系 統(tǒng)SH2 SH3 80 SOS (son of sevenless)富 含 脯 氨 酸 ， 可 與 SH3結(jié) 合 ， 促 使 Ras的 GDP換 成 GTP。Ras蛋 白 ： 原 癌 基 因 產(chǎn) 物 ， 類 似 與 G蛋 白 的 G亞 基Raf蛋 白 ： 具 有 絲 蘇 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性MAPK系 統(tǒng) (mitogen-activated protein kinas

33、e)包 括 MAPK、 MAPK激 酶 （ MAPKK） 、MAPKK激 酶 （ MAPKKK） ， 是 一 組 酶 兼 底 物的 蛋 白 分 子 。 81返 回 目 錄返 回 主 頁 82返 回 目 錄返 回 主 頁 83返 回 目 錄返 回 主 頁 84 85返 回 目 錄返 回 主 頁 86 87 細 胞 外 信 號EGF、 PDGF等具 PTK活 性 的 受 體 GRB2 PSOS P Ras-GTP PRaf 調(diào) 節(jié) 其 他 蛋 白 活 性MAPKKMAPK P P P細胞核 反 式 作 用 因 子調(diào) 控 基 因 表 達 細胞膜二 聚 化 目 錄 88 2. JAKs-STAT途 徑

34、* 非 催 化 性 受 體* JAKs (janus kinases)* 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 子 和 轉(zhuǎn) 錄 激 動 子 (signal transductors and activators of transcription ， STAT)組 成 89干 擾 素 誘 導(dǎo) JAK、 STAT復(fù) 合 體核 內(nèi) 轉(zhuǎn) 移 及 調(diào) 節(jié) 基 因 轉(zhuǎn) 錄 機 制 目 錄 90 （ 五 ） 核 因 子 B途 徑核 因 子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNF Cer 等 激 酶 系 統(tǒng)病 毒 感 染 、 脂 多 糖 、活 性 氧 中 間 體 、 佛 波酯 、 雙 鏈 RNA等 PKA

35、、 PKC等激 活 NF- B 91NF- B的 激 活 過 程 示 意 圖 目 錄 92 該 途 徑 主 要 涉 及 機 體 防 御 反 應(yīng) 、 組 織 損傷 和 應(yīng) 激 、 細 胞 分 化 和 凋 亡 ， 以 及 腫 瘤 生 長抑 制 過 程 的 信 息 傳 遞 。 93 （ 六 ） TGF-途 徑 94 SMAD最 早 被 證 實 的 TR- 激 酶 的 底 物 ,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和 C elegans (Sma)兩 個 基 因 的 名 字 的 融 合 。已 克 隆 出 9種 SMAD， 可 將 其 歸 結(jié) 成 三 大 類受 體 調(diào)

36、 節(jié) 的 SMADs (receptor-regulated-SMAD， R-SMADs)共 同 的 偶 配 體 SMADs (common-partner-SMAD， Co-SMADs)抑 制 性 SMADs (inhibitory-SMAD， I-SMADs) 95 二 、 胞 內(nèi) 受 體 介 導(dǎo) 的 信 息 傳 遞 胞 內(nèi) 受 體 核 內(nèi) 受 體 胞 漿 內(nèi) 受 體 配 體 類 固 醇 激 素甲 狀 腺 激 素 96類 固 醇 激 素 與 甲 狀 腺 素 通 過 胞 內(nèi)受 體 調(diào) 節(jié) 生 理 過 程 97 98 99 1. 一 條 信 息 途 徑 成 員 可 參 與 激 活 或 抑 制

37、另 一 條信 息 途 徑2. 兩 種 不 同 的 信 息 途 徑 可 共 同 作 用 于 同 一 種 效應(yīng) 蛋 白 或 同 一 基 因 調(diào) 控 區(qū) 而 協(xié) 同 發(fā) 揮 作 用3. 一 種 信 息 分 可 作 用 于 幾 條 信 息 傳 遞 途 徑 100返 回 目 錄返 回 主 頁 干 擾 細 胞 內(nèi) 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 如 霍 亂 弧 菌 引 起 的 烈 性 腸 道 傳 染 病 102嚴(yán) 重 腹 瀉 和 脫 水 霍 亂 弧 菌 外 毒 素 選 擇 性 催 化 Gs亞 基 上的 精 氨 酸 201核 糖 化Gs的 GTP酶 活 性 喪 失GTP不 能 水 解 成 GDPGs處 于 不 可

38、逆 激 活 狀 態(tài)不 斷 刺 激 AC生 成 cAMP 胞 漿 中 的 cAMP含 量 可 增 加 至 正常 的 100倍 以 上導(dǎo) 致 小 腸 上 皮 細 胞膜 蛋 白 構(gòu) 型 改 變大 量 氯 離 子 和 水 分子 持 續(xù) 轉(zhuǎn) 運 入 腸 腔 103 腸 腔GsCT霍 亂 (Cholera)ACcAMP Cl-H2O Na+1. 機 制 (mechanism) 104劇 烈 腹 瀉 ， 脫 水 ， 休 克 2.表 現(xiàn) (manifestations) 105返 回 目 錄返 回 主 頁 106返 回 目 錄返 回 主 頁 下 一 頁 107 說 明 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 在 疾 病 發(fā) 生 中

39、的 作 用 腫 瘤 細 胞 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 的 特 征 ： 多 環(huán) 節(jié) 、 多 成 分 腫 瘤 細 胞 的 生 物 學(xué) 特 征 ： 增 殖 過 度 分 化 低 下 凋 亡 減 弱 侵 襲 和 轉(zhuǎn) 移 三 、 細 胞 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 與 臨 床 108 腫 瘤 發(fā) 生 的 原 因 和 機 制1.促 細 胞 增 殖 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 強 生 長 因 子 產(chǎn) 生 增 多 多 種 腫 瘤 組 織 能 分 泌 生 長 因 子 ,且 本 身 具 有 生長 因 子 的 受 體 . 受 體 的 改 變 109 某 些 生 長 因 子 受 體 表 達 異 常 增 多 大 量 實 驗 表 明 ， 惡 性 腫

40、 瘤 常 伴 有 某 些 生 長因 子 受 體 表 達 的 異 常 增 多 ， 且 表 達 量 與 腫 瘤 的生 長 速 度 密 切 相 關(guān) 110 如 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 體 （ RTK） 是 多 種 生長 因 子 受 體 以 及 與 其 有 同 源 性 的 癌 基 因 產(chǎn) 物RTK的 作 用 ： 調(diào) 節(jié) 細 胞 生 長 、 分 化 、 代 謝 及 有 機 體 的 發(fā) 育 111 突 變 使 受 體 組 成 型 激 活 如 多 種 腫 瘤 組 織 中 證 實 有 RTK的 組 成 型 激活 112 細 胞 內(nèi) 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 蛋 白 的 改 變 如 小 G蛋 白 Ras的 基 因

41、 突 變 使 Ras自 身 GTP酶 活 性 造 成 Ras-Raf-MEK-ERK通 路 的 過 度 激 活 導(dǎo) 致 細 胞 的 過 度 增 殖 與 腫 瘤 的 發(fā) 生 。 113 2.抑 制 細 胞 增 殖 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 過 弱生 長 抑 制 因 子 受 體 減 少 、 喪 失 受 體 后 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 異 常細 胞 的 生 長 負 調(diào) 控 機 制 減 弱 或 喪 失 114 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 ( ) 的 作 用 ： 對 多 種 腫 瘤 細 胞 具 有 抑 制 增 殖 及 激 活 凋 亡 的 作 用 蛋 白 的 作 用 ： 將 信 號 從 細 胞 表 面 受 體 傳 導(dǎo) 到 細 胞 核 115 SmadSmadSmad -P-P 細 胞 膜胞 漿核 膜 GS（ TGF-） 2 TGF-途 徑SmadP- CDK4CDK4抑 制 因 子細 胞 阻 滯 于 G1期細 胞 周 期 素 依 賴 性 激 酶 4 116 v 高 血 壓 心 肌 肥 厚說 明 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 在 疾 病 發(fā) 展 中 的 作 用心 肌 細 胞 的 肥 大 主 要 環(huán) 節(jié) : 1.細 胞 外 的 刺 激 信 號 2.細 胞 內(nèi) 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 3.細 胞 核 內(nèi) 的 基 因 轉(zhuǎn) 錄 的 活 化 117Tel:0373 3029125 E-mail: