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1、細胞信息轉導,第 十 五 章,Cell Communication and Signal Transduction,The biochemistry and molecular biology department of CMU,單細胞生物 直接作出反應,多細胞生物 通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。,外界環(huán)境變化時,細胞信息傳遞方式, 通過相鄰細胞的直接接觸, 通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能,具有調節(jié)細胞生命活動的化學物質稱為信息物質。,跨膜信號轉導的一般步驟,特定的細胞釋放信息物質,信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞,與靶細胞的受體特異性結合,受體

2、對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng),靶細胞產生生物學效應,,,,,,,第 一 節(jié) 信 息 物 質,Signal Molecules,一、細胞間信息物質（extracellular signal molecules）,是由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,細胞間信息物質的化學本質 * 蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等） * 類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神經遞質,又稱突觸分泌信號(synaptic signal),特點：

3、 由神經元細胞分泌； 通過突觸間隙到達下一個神經細胞； 作用時間較短。,例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,根據分泌方式的分類,（二） 內分泌激素,又稱內分泌信號(endocrine signal),特點： 由特殊分化的內分泌細胞分泌 ； 通過血液循環(huán)到達靶細胞 ； 大多數作用時間較長。,例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,（三）局部化學介質,又稱旁分泌信號(paracrine signal,特點： 由體內某些普通細胞分泌； 不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞； 一般作用時間較短。,例如：生長因子、前列腺素等。,（四）氣體信號,例如： * NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸

4、的胍基而產生NO。 *血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO。,,,,GAS MOLECULE,其他,有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrine signal)。,有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,二、細胞內信息物質,(intracellular signal molecules) 第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質。,細胞內信息分子化學本質：,無機離子：如 Ca2+,脂類衍生物：如DAG、Cer,糖類衍生物：如IP3,核苷酸：如cAMP、cGMP,信號蛋白分子：如Ras、Raf,第三信使(thi

5、rd messenger),負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為核信使。,在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。,第二信使(secondary messenger),細胞間信息物質影響細胞功能的途徑,,第 二 節(jié) 受 體,Receptor,能與受體呈特異性結合的生物活性分子則稱配體(ligand)。,受體：,是細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。,一、受體的分類、一般結構與功能,是存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。,（一）膜受體(membrane receptor),1.

6、環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道,神經遞質與這類受體結合后，可使離子通道打開或關閉，從而改變膜的通透性。,,,乙酰膽堿受體,,,2. G 蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor),,,,, G蛋白 是鳥苷酸結合蛋白（guanylate binding protein）的簡稱。,是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、 三個亞基組成。,G蛋白有兩種構象,,,,活化型,非活化型,,,,G蛋白由三個亞基組成： G：有GTP或GDP結合位點、GTP酶活性、ADP核糖

7、基化位點及受體和效應器結合位點等。 G與G 結合緊密。,,R,,,,H,AC,GDP,GTP,,,AC,ATP,cAMP,G蛋白的種類及功能,兩種G蛋白的作用,G蛋白偶聯受體的信息傳遞途徑,,酶,,第二信使,,蛋白激酶,,酶或其他功能蛋白磷酸化,生物學效應,,3. 單個跨膜螺旋受體,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受體型（催化型受體）,非酪氨酸蛋白激酶受體型,轉化生長因子（transforming growth factor ，TGF）受體,與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體 表皮生長因子受體。,與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出

8、酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型,自身磷酸化(autophosphorylation) 當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體大多數發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關。,,,非酪氨酸蛋白激酶受體型,TPK受體的下游分子常含有,SH2結構域(Scr homology 2 domain) 與原癌基因scr編碼的2結構域同源的結構域。此結構域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合。 SH3結構域 能與富含脯氨酸的肽段結合。,

9、PH結構域(pleckstrin homology domain) 能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結合； 能與G蛋白的復合物結合； 還能與帶電的磷脂結合。,TGF的型和型受體,轉化生長因子受體,4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體,（二）胞內受體(intracellular receptor),位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。 胞內受體通常為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。 能與胞內受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。,,高度可變區(qū),位于N端，具有轉錄激活功能,,DNA結合區(qū),位于中部，含有

10、鋅指結構,激素結合區(qū),位于C端，結合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉錄,,,鉸鏈區(qū),含有核定位信號,,二、受體作用的特點,1. 高度專一性,2. 高度親和力,3. 可飽和性,5. 特定的作用模式,4. 可逆性,配體受體結合曲線,三、受體活性的調節(jié),1. 磷酸化與脫磷酸化作用 2. 膜磷脂的代謝的影響 3. 酶促水解作用 4. 蛋白的調節(jié),第 三 節(jié),信息的轉導途徑,Signal Transduction Pathway,一、膜受體介導的信息轉導,cAMP- 蛋白激酶途徑, Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑,cGMP- 蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子 B途徑,TGF

11、-途徑,（一）cAMP - 蛋白激酶途徑,,胞外信號,受體,,G蛋白,,AC,cAMP,PKA,蛋白質磷酸化,生物學效應,,,,,1. cAMP 的合成與分解,,,,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC),,,2cAMP的作用機理,激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）,3PKA的作用, 對代謝的調節(jié)作用,通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調節(jié)功能。,,腎上腺素對糖原磷酸化酶的調節(jié)作用,受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(c

12、AMP response element , CRE)。 可與cAMP應答元件結合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。,(2) 對基因表達的調節(jié)作用,,,DNA,CREB,PKA,,,Transcription,,mRNA,CREB,PKA,,（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑,配體,,受體,,PLC,,PIP2,,,IP3,,Ca2,PKC,DAG,,,G蛋白,內質網,,,酶或功能蛋白磷酸化,,生物學效應,,(1) IP3和DAG的生物合成和功能,,,,IP3,DAG,PI

13、P2,PLC,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激活PKC,IP3 ：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使細胞內 Ca2+釋放, 調節(jié)基因表達 PKC 對基因的活化分為早期反應和晚期反應。,（2） PKC的生理功能, 調節(jié)代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質膜受體、膜蛋白和多種酶。,,,,,,,AP-1,PKC對基因的活化,2. Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑,,,,,,,,,,鈣調蛋白(calmodulin , CaM) 為鈣結合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結合位點。與Ca2+結合后可激活CaM激酶，再磷酸化多

14、種功能蛋白質的絲、蘇氨基酸殘基。,CaM,CaM與靶蛋白結合,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,,,,,,ANP,NO, CO,可溶性 GC,PKG,cGMP,受體型 GC,,,cGMP的合成和降解,,GTP,GC,cGMP,PDE,Ca2+ /Mg2+,5- GMP,,,PPi,H2O,,,,使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。 生物學效應 ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。 NO：松弛血管平滑肌、擴張血管。,PKG的功能,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶分類,受體型TPK（位于細胞質膜上） 如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fms等）編碼的受體,

15、非受體型TPK（位于胞漿） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK,,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,,,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 結構域 (src homology 2 domain) 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。,SOS (son of sevenless) 一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結構域結合，促使GTP 與GDP的交換。,Ras蛋白 原癌基因產物，類似

16、于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。,Raf蛋白 具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性。,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,2. JAKs-STAT途徑,* JAKs (Janus kinases) * 信號轉導子和轉錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),配體,非催化性受體,,,JAKs,STAT,基因的轉錄,,,,,,,,,（五）核因子B途徑,核因子B

17、 (nuclear factor- B, NF- B),NF- B的激活過程示意圖,,該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。,（六）TGF-途徑,二、胞內受體介導的信息傳遞,胞內受體 核內受體 胞漿內受體 配體 類固醇激素 甲狀腺激素,胞內受體調節(jié)生理過程,,信息傳遞的交叉聯系,第 四 節(jié),Cross Talk of Signal Transduction Pathways,1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑 2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應蛋白或同一基因調控區(qū)而協同發(fā)揮作用 3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑,,第 五 節(jié),信息傳遞與疾病,Signal Transduction and Diseases,* 家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,* 非胰島素依賴型糖尿?。? 胰島素受體減少或功能障礙,* 其他: 如霍亂和百日咳 的發(fā)病與G蛋白的異常有關,