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1、第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念： 指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞內(nèi)或表面受體作用，轉(zhuǎn)換并開(kāi)啟細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。 第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述 一、細(xì)胞通訊（cell communication） 指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)（配體）傳遞到另一個(gè)靶細(xì)胞，并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生靶胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為靶細(xì)胞整體生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。 （一）細(xì)胞通訊的方式 主要有3種方式。 1．細(xì)胞間隙連接（gap junction，動(dòng)物）和胞間連絲通訊（植物） 2．細(xì)胞間接觸依賴性通訊 3．化學(xué)通訊 根

2、據(jù)化學(xué)信號(hào)分子可以作用的距離范圍，可分為以下4類： 1. 內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)分子（如激素）隨血液循環(huán)運(yùn)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。 2. 旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，經(jīng)過(guò)局部擴(kuò)散作用于鄰近的靶細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞生長(zhǎng)因子；②氣體信號(hào)分子（如：NO） 3. 化學(xué)突觸通訊：神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。 4. 自分泌（autocrine）：細(xì)胞對(duì)自身分泌的信號(hào)分子產(chǎn)生反應(yīng)，信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞。常見(jiàn)于病理?xiàng)l件下，如腫瘤細(xì)胞合成并釋放生長(zhǎng)因子刺激自身，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持

3、續(xù)增殖。 二、信號(hào)分子與受體 （一）信號(hào)分子 生物細(xì)胞所接受的信號(hào)既可以是物理信號(hào)（聲、光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號(hào)。 1. 分類 從溶解性來(lái)看又可分為脂溶性和水溶性2類：脂溶性信號(hào)分子、水溶性信號(hào)分子 2. 細(xì)胞信號(hào)分子的共同特點(diǎn) ①特異性，只能與特定的受體結(jié)合； ②高效性，幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，這一特性有賴于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)； ③可被滅活，完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞。 （二）受體 受體（receptor）是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，少數(shù)為糖脂，也有受體為糖

4、蛋白—糖脂復(fù)合物（如促甲狀腺素受體）。 當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引發(fā)2種主要的細(xì)胞反應(yīng)，最終表現(xiàn)為改變細(xì)胞行為。 ① 快反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)預(yù)存蛋白活性或功能改變，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝功能的短期反應(yīng)。 ② 慢反應(yīng)：影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量的長(zhǎng)期反應(yīng)（最常見(jiàn)方式是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子的修飾來(lái)激活或抑制基因表達(dá)）。 1. 分類 根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位，可將受體分為： 細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）和細(xì)胞表面受體（cell surface receptor）。 2. 每一種細(xì)胞都有其獨(dú)特的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)不僅取決于其受

5、體的特異性，而且與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。 有時(shí)相同的信號(hào)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。 有時(shí)不同信號(hào)產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。 3. 受體的脫敏和下調(diào) 信號(hào)強(qiáng)度過(guò)強(qiáng)或細(xì)胞持續(xù)處于信號(hào)分子刺激下的時(shí)候，細(xì)胞將通過(guò)多種途徑使受體脫敏，產(chǎn)生適應(yīng)。 受體脫敏機(jī)制有5種： （1） 受體沒(méi)收（receptor sequestration） 通過(guò)受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用，將受體移到細(xì)胞內(nèi)部，暫時(shí)隱蔽起來(lái)；在早胞內(nèi)體的中（pH 5.0）受體和配體解離，受體返回質(zhì)膜再利用，配體進(jìn)入溶酶體被消化。 （2）受體下調(diào)（

6、receptor down-regulation） 通過(guò)內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。 （3）受體失活(receptor inactivation) 修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離，即受體失活。 （4）信號(hào)蛋白失活 信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞反應(yīng)受阻，受體不能發(fā)揮作用。 （5）產(chǎn)生抑制性蛋白 受體結(jié)合配體被激活后，在下游反應(yīng)中產(chǎn)生抑制性蛋白，形成負(fù)反饋機(jī)制而降低或阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 （三）第二信使與分子開(kāi)關(guān) 1．信使分子 （1）第一信使 細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)分子，稱為第一信使（primary messenger）； （2）第二信使 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類

7、小分子，通過(guò)其濃度變化應(yīng)答胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性從而在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使攜帶和放大信號(hào)的功能。 目前公認(rèn)的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、二?；视停―AG）、肌醇-1，4，5-三磷酸（IP3）和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）等。 2. 分子開(kāi)關(guān) （1）分子開(kāi)關(guān)的概念 在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞途徑中，有的信號(hào)蛋白可通過(guò)活化的“開(kāi)啟”和失活的“關(guān)閉”2種狀態(tài)來(lái)控制下游靶蛋白的活性，稱之為分子開(kāi)關(guān)（蛋白）。 （2）分子開(kāi)關(guān)蛋白的類型 有3類分子開(kāi)關(guān)蛋白。 ① GTPase開(kāi)關(guān) 包括三聚體G蛋白和單體G蛋白,如Ras蛋

8、白。 結(jié)合GTP時(shí)呈活化的“開(kāi)啟”狀態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)呈失活的“關(guān)閉”狀態(tài)，通過(guò)這2種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換控制下游靶蛋白的活性。 GTPase開(kāi)關(guān)蛋白由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)換為失活狀態(tài)，該過(guò)程受GTPase促進(jìn)蛋白（GTPase-acceleration protein, GAP）和G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)在（regulator of G protein-signaling, RGS）所促進(jìn)，受鳥(niǎo)苷酸解離抑制蛋白（guanine nucleotide dissociation inhabitor,GDI）的抑制；GTPase開(kāi)關(guān)蛋白的再活化被鳥(niǎo)苷酸交換因子(guanine nucleotide-exchage facto

9、r,GEF)所促進(jìn)。 ② 蛋白激酶/蛋白磷酸酶控制的磷酸化/去磷酸化分子開(kāi)關(guān) 蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的 γ —磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸。 蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化。 通過(guò)蛋白激酶/磷酸酶使靶蛋白磷酸化/去磷酸化，為細(xì)胞提供一種“開(kāi)關(guān)”機(jī)制，使各種靶蛋白處于活化或失活狀態(tài)。（有的蛋白磷酸化時(shí)有活性，有的去磷酸化時(shí)有活性） ③ Ca2+依賴的鈣調(diào)蛋白 結(jié)合Ca2+活化，未結(jié)合Ca2+失活。 三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性 （一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用 信號(hào)蛋白的相互作用是依靠蛋白質(zhì)的不同模式結(jié)合域（modular bi

10、nding domain）與匹配的基序（motif）或蛋白質(zhì)上特定修飾位點(diǎn)識(shí)別與結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)組裝成不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 SH2結(jié)構(gòu)域：介導(dǎo)信號(hào)分子與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。 SH3結(jié)構(gòu)域：介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。 PH結(jié)構(gòu)域：可以與膜上磷脂類分子PIP2、PIP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上。 （二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配 信號(hào)蛋白復(fù)合物的形成有重要生物學(xué)意義：在時(shí)空上增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的速度、效率和反應(yīng)的特異性。 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物裝配有3種策略： （1）基于支架蛋白的信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配

11、 （2）在活化受體上裝配信號(hào)蛋白復(fù)合物 （3）肌醇磷脂錨定位點(diǎn)結(jié)合信號(hào)蛋白復(fù)合物 （三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性 1．特異性：受體-配體“結(jié)合”特異性，“效應(yīng)器”特異性 2．放大效應(yīng)：通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn) 3．網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)化特性由一系列正反饋和負(fù)反饋環(huán)路組成，有利于克服分子間相互作用的隨機(jī)性對(duì)細(xì)胞生命活動(dòng)的負(fù)面干擾。 4．信號(hào)整合作用：通過(guò)整合不同的信息，細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)分子的特異性組合作出程序性反應(yīng)，從而維持生命活動(dòng)的有序性。 第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)核受體的本質(zhì)是依賴激素激活

12、的基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）。 甾類激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，并能穿過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變，提高了受體與DNA的結(jié)合能力，激活的受體通過(guò)結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)理與甾類激素相同。 也有個(gè)別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細(xì)胞膜上。 二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。cGMP激活依賴cGMP的蛋白激酶G（PKG），PKG磷酸化Ca2+泵使之活化，從而降低血管平滑肌中的Ca

13、2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。 血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞； 硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 。 第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活 （一）G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor,GPCR） 是指配體—受體復(fù)合物與靶蛋白（效應(yīng)酶或通道蛋白）的作用要通過(guò)與G蛋白的偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi),影響細(xì)胞的行為。 G蛋白偶聯(lián)受體種類很多，在味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)中接受

14、外源理化因素的受體亦屬G蛋白偶聯(lián)型受體。 （二）G蛋白 三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱,位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，β和γ亞基以異二聚體形式存在，α 和β亞基分別通過(guò)共價(jià)結(jié)合的脂分子錨定在質(zhì)膜上，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開(kāi)關(guān)的作用，α亞基本身具有GTPase 活性。當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于失活的關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于活化的開(kāi)啟狀態(tài)。 二、G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路 (一) 激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路 ——以心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開(kāi)啟K+通道為例 心肌細(xì)胞中M乙酰膽堿受體與Gi 蛋白偶聯(lián)，受體結(jié)合乙酰膽堿而活化；

15、活化的受體與三聚體Gi蛋白的Giα亞基結(jié)合，使其結(jié)合的GDP被GTP置換，引發(fā)三聚體Gi蛋白解離； 釋放的Gβγ亞基復(fù)合物結(jié)合并開(kāi)啟質(zhì)膜上的K+通道，使K+外流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜超極化，降低心肌細(xì)胞的收縮頻率。 與Giα結(jié)合的GTP水解形成GDP時(shí)，Giα-GDP重新與Gβγ結(jié)合形成三聚體Gi蛋白。 （二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路（cAMP信號(hào)通路） 1. cAMP-PKA信號(hào)通路的反應(yīng)鏈 刺激性(抑制性)激素→刺激性（抑制性）G蛋白耦聯(lián)受體→刺激性（抑制性）G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→酶或基因調(diào)控蛋白→代謝反應(yīng)或基因轉(zhuǎn)錄。

16、 2．cAMP-PKA信號(hào)通路的組分 ① 刺激性激素受體（Rs）或抑制性激素受體（Ri） ② 刺激性G蛋白（Gs）或抑制性G蛋白（Gi） 刺激性（激活性）激素與刺激性受體結(jié)合，激活刺激性G蛋白的Gsa, Gsa激活腺苷酸環(huán)化酶活性，提高靶細(xì)胞cAMP水平。 抑制性激素與抑制性性受體結(jié)合，激活抑制性G蛋白的Gia, Gia抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低靶細(xì)胞cAMP水平。 ③ 腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase，AC） 在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP。 ④ 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase） 可降解cAMP

17、生成5’-AMP，起終止信號(hào)的作用。 ⑤ 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA） 由2個(gè)催化亞基（C）和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R）組成，每個(gè)R亞基有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)。 在沒(méi)有cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。 cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基。 活化的蛋白激酶A催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的X-Arg-Arg/Lys-X-Ser/Thr-Ф基序（X代表任意氨基酸，Ф代表疏水氨基酸）中的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變這些蛋白的活性。 在不同的組織細(xì)胞中，活化的PKA異構(gòu)體及其效應(yīng)酶（底物）不同，從而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。如：

18、 肝細(xì)胞和肌細(xì)胞：促進(jìn)糖原分解，抑制糖原合成。 脂肪細(xì)胞：活化PKA使磷脂酶磷酸化而激活，促進(jìn)甘油三酯水解成脂肪酸和甘油。 卵巢細(xì)胞：促進(jìn)類固醇激素（雌激素和孕酮）合成。 某些分泌細(xì)胞：激活相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。 3. 在肝細(xì)胞和肌細(xì)胞中，活化的PKA有3方面的因素來(lái)調(diào)節(jié)糖原代謝（促進(jìn)糖原分解和抑制糖原合成） A活化PKA使糖原磷酸化酶激酶（GPK）磷酸化而活化，從而促進(jìn)糖原降解； B另一方面，活化的PKA使糖原合酶（GS）磷酸化而失活，從而抑制糖原合成； C此外，活化的PKA使磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）磷酸化而活化，導(dǎo)致磷蛋白磷酸酶（PP）失活，從而使磷酸化的GPK和磷酸化的

19、GS不能去磷酸化，也表現(xiàn)為促進(jìn)糖原分解和抑制糖原合成。 （三）激活磷脂酶C、以 IP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路（磷脂酰肌醇信號(hào)通路） 在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中，胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）兩個(gè)第二信使（IP3在細(xì)胞質(zhì)中擴(kuò)散，DAG是親脂性分子，聯(lián)系在膜上），胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，分別激活2個(gè)不同的信號(hào)通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途徑。 因此，這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（double mess

20、enger system）。 1. IP3-Ca 2+信號(hào)通路 IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開(kāi)啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。 Ca2+活化各種Ca2+結(jié)合蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)。 鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）是真核細(xì)胞中普遍存在的Ca 2+應(yīng)答蛋白，由單一肽鏈構(gòu)成，具有4個(gè)鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子，發(fā)生構(gòu)象改變而活化，可調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴性酶的活性。 細(xì)胞對(duì)Ca 2+的反應(yīng)取決于細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白和鈣調(diào)素依賴性酶的種類。 NOTE 1: ryanodine Ca 2+通道（ryanodine受體） 除IP3配體門Ca 2+通道外，肌

21、肉細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肌質(zhì)網(wǎng)）膜上還存在ryanodine Ca 2+通道，也稱ryanodine受體，因與一種植物堿—ryanodine(雷諾丁)具有很高的親和力與特異性。 Ryanodine Ca 2+通道為電壓門Ca 2+通道。 NOTE 2： 鈣火花（calcium sparks） 用與Ca2+特異結(jié)合的熒光探針（如Fluo-3）和激光共焦顯微鏡檢測(cè)細(xì)胞中的Ca2+，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中某微區(qū)熒光強(qiáng)度驟升而后很快消失的現(xiàn)象，稱為鈣火花。 鈣火花為ryanodine通道釋放Ca2+使細(xì)胞內(nèi)某微區(qū)Ca2+濃度瞬時(shí)增高引起的。 2. DAG-PKC信號(hào)通路 DAG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)

22、合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。 PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC與Ca2+結(jié)合，暴露出疏水的膜結(jié)合區(qū)而轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化，活化的PKC可以使底物蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。 第四節(jié) 酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 酶偶聯(lián)型受體（enzyme linked receptor，也稱催化性受體）分為2大類： 其一是本身具有酶活性； 其二是本身沒(méi)有酶活性，但胞內(nèi)段可以連接非受體酶。 這類受體的共同點(diǎn)是：①通常為跨膜蛋白

23、；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路 受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），也稱酪氨酸蛋白激酶受體，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等多種生長(zhǎng)因子和胰島素。 其主要功能是控制細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化，而不是調(diào)控細(xì)胞中間代謝。 1．受體酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)和激活 胞外結(jié)構(gòu)域：N端，含配體結(jié)合位點(diǎn) 受體酪氨酸激酶 跨膜α螺旋

24、 胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域：C端，包括自磷酸化位點(diǎn)和具酪氨酸激酶活性的催化位點(diǎn) 配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基（即受體自磷酸化）。 磷酸酪氨酸殘基可被含SH2結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)信號(hào)蛋白識(shí)別，作為下游信號(hào)蛋白的錨定位點(diǎn)， 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 2. Ras及其活化 ras (rat sarcoma, 大鼠肉瘤) 基因的表達(dá)產(chǎn)物。 190 aa的小G蛋白，位于胞質(zhì)側(cè)，結(jié)合GTP激活，結(jié)合GDP失活。 Ras-GTP和Ras-GDP的轉(zhuǎn)換需要鳥(niǎo)苷酸

25、交換因子(GEF)和GTP酶活化蛋白（GAP）。 3. RTK-RAS-MAPK信號(hào)途徑 （1）受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 （2）活化的Ras蛋白與Raf（又稱MAPKKK）的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶。 （3）活化的Raf結(jié)合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。 （4）MAPKK又使MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化使之激活。 （5）MAPK為有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-ac

26、tivated protein kinase，MAPK），屬絲氨酸/蘇氨酸殘激酶?；罨腗APK進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化修飾許多底物蛋白和基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子），改變基因表達(dá)。 第五節(jié) 其他細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路 Notch 信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路是一種細(xì)胞間接觸依賴性通訊方式。 Notch信號(hào)是細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用的主要信號(hào)通路之一，對(duì)多細(xì)胞生物中細(xì)胞分化命運(yùn)的決定起關(guān)鍵作用。 Notch受體由Notch基因編碼，為膜蛋白受體家族，從無(wú)脊椎動(dòng)物到人類都廣泛表達(dá)，結(jié)構(gòu)上高度保守。 Notch受體的配體也為膜蛋白，在果蠅中為Delta（三角形）和Serrat

27、e(鋸齒)，在線蟲(chóng)中為L(zhǎng)ag2，統(tǒng)稱為DSL。 Notch信號(hào)傳遞途徑： （1）Notch蛋白以單體膜蛋白形式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，在S1位點(diǎn)切割成胞外亞單位和跨膜-胞質(zhì)亞單位，他們通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合，膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜上。 （2）配體DSL與Notch受體結(jié)合，導(dǎo)致Notch暴露出其胞外S2切割位點(diǎn)并被結(jié)合在膜上的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotease）ADAM (A Disintegrin and Metalloprotease)裂解，胞外部分與配體被信號(hào)細(xì)胞內(nèi)吞； （3）然后，Notch受體被靶細(xì)胞內(nèi)吞至胞內(nèi)體并在S3位點(diǎn)被γ-分泌酶(γ-secretas

28、e)切割產(chǎn)生有活性的Notch受體胞內(nèi)活性片段（Notch intracellular domain, NICD）。該片段進(jìn)入細(xì)胞核（作為轉(zhuǎn)錄因子），調(diào)控靶基因表達(dá)，影響發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞命運(yùn)的決定（圖5-17）。 在Notch受體活化過(guò)程中，無(wú)論是配體在信號(hào)細(xì)胞中的胞吞作用，還是受體在S2位點(diǎn)切割后的胞吞作用，都對(duì)最后在S3位點(diǎn)被γ-分泌酶切割產(chǎn)生有活性的Notch受體胞內(nèi)活性片段起到了決定性作用。 第六節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制 一、細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)特征 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有收斂性和發(fā)散性特征 收斂性：來(lái)自不同受體的信號(hào)匯聚激活相同的效應(yīng)器。 發(fā)散性：來(lái)自相同配體的信號(hào)激活不同的效應(yīng)器。 二、蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，具有高度的非線性特點(diǎn)。 各種信號(hào)途徑之間存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)化的交互作用，稱為交叉對(duì)話（cross talk）。 交叉對(duì)話的最終表現(xiàn)為特定的生理功能。 目前已知，通過(guò)蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息調(diào)控復(fù)雜的細(xì)胞行為是不同信號(hào)通路之間實(shí)現(xiàn)“交叉對(duì)話”的一種重要方式。 8