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1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,機(jī)體的生命過(guò)程十分復(fù)雜，通過(guò)細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞來(lái)調(diào)控。受體、能接受信號(hào)的其他成分和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。 細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。 細(xì)胞通訊主要有三種方式： 1 細(xì)胞間隙連接 2 膜表面分子接觸通訊 3 化學(xué)通訊,細(xì)胞通過(guò)受體或接受信號(hào)的分子感受胞外信息，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的信息轉(zhuǎn)換而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellular signal transduction)。這是細(xì)胞對(duì)外界刺激做出應(yīng)

2、答的基本生物學(xué)方式。,肽類激素、生長(zhǎng)因子、前列腺素不能穿過(guò)細(xì)胞膜，通過(guò)與膜表面的特殊受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信息分子，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的聯(lián)級(jí)反應(yīng)將細(xì)胞外信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過(guò)程稱為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transmembrane signal transduction)。 類固醇激素和甲狀腺素能穿過(guò)細(xì)胞膜，與位于胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合，激活的受體作為轉(zhuǎn)錄因子，改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑 一、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)途徑 G蛋白是指與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族，由 、和亞基組成，亞基又可分為Gs、Gi、Gq和G12四

3、個(gè)亞家族。與G蛋白結(jié)合的受體稱為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，介導(dǎo)了多種細(xì)胞信號(hào)途徑。,(一)腺苷酸環(huán)化酶途徑 在腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase, AC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與兩種作用相反的G蛋白Gs與Gi（Gs和Gi）耦聯(lián)。 G蛋白通過(guò)加強(qiáng)或抑制AC活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。 ATP cAMP 1、AC 抑制：2腎上腺素能受體、M2膽堿能受體、血管緊張素受體與Gi耦聯(lián)，受體激活可通過(guò)Gi抑制AC活性，cAMP的生成。,,AC,1 受體、內(nèi)皮素受體、Ang受體等激活可通過(guò)Gq激活細(xì)胞膜上的磷脂酶C (PLC)，催

4、化細(xì)胞膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG或DAG)。,(二) 磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,1、IP3 、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑 IP3 促進(jìn)肌漿網(wǎng)Ca2+釋放啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng)（促進(jìn)胰島細(xì)胞釋放胰島素;與心肌和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)肌肉收縮。 Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶活性磷酸化多種靶蛋白產(chǎn)生生物學(xué)作用。,2、DG-PKC途徑 DG與Ca2+能協(xié)同促進(jìn)蛋白激酶C (protein kinase, PKC)活化。 激活的PKC 促進(jìn)細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化增加外流。 激活的PKC磷酸化AP-1和

5、NF-B 促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞增殖與肥大。,二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑 受體酪氨酸蛋白激酶( tyrosine protein kinase, TPK/PTK)是跨膜受體組成的超家族，共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有TPK，配體主要為生長(zhǎng)因子。EGF 、PDGF等與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化，使TPK活化。,(二)非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞因子IL、IFN及EPO等的膜受體本身無(wú)蛋白激酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由非受體TPK介導(dǎo)。 以IFN為例說(shuō)明其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 IFN與受體結(jié)合受體二聚化受體胞內(nèi)區(qū)與胞漿中

6、JAK激酶(非受體TPK )結(jié)合并使其磷酸化與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)結(jié)合STAT磷酸化并形成二聚體入細(xì)胞核與DNA啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)多種蛋白質(zhì)的合成增強(qiáng)細(xì)胞抗病毒感染的能力。,三、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase, GC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi)，一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞漿可溶性GC，心鈉素及腦鈉素激活膜顆粒性GC，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，使cGMP生成增加，從而激活蛋白激酶G(PKG)， PKG磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用(使血管擴(kuò)張等)。,GTP NO GC GC細(xì)胞因子 cGM

7、PPKG 血管擴(kuò)張,四、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體分布于胞漿或核內(nèi)，本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，故統(tǒng)稱為核受體(nuclear receptor)。 按核受體的結(jié)構(gòu)與功能分為:,（一）類固醇激素受體家族：包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。類固醇激素受體位于胞漿(除雌激素受體位于核內(nèi)) ，與熱休克蛋白(HSP)結(jié)合存在，無(wú)活性。配體與受體的結(jié)合使受體與HSP解離而活化，形成二聚體后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與DNA上的激素反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。,（二）甲狀腺素受體家族：包括甲狀腺素、維生素D和維甲酸受體等。此類受體位

8、于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，多以同源或異源二聚體的形式與DNA或其他蛋白質(zhì)結(jié)合，配體入核與受體結(jié)合后，激活受體并經(jīng)HRE調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,受體異常與疾病 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個(gè)環(huán)節(jié)障礙可引起疾病的發(fā)生；而某種疾病或病理過(guò)程可以繼發(fā)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變，從而又促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展。 疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。,因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變，使之不能介導(dǎo)配體應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 受體異?？杀憩F(xiàn)為受體下調(diào)或減敏，前者指受體數(shù)量減少，后者指受體對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱。受體異常亦可表現(xiàn)為受體上調(diào)或增敏，使靶細(xì)胞對(duì)配

9、體的反應(yīng)過(guò)度。受體異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。,一、遺傳性受體病 由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病稱為遺傳性受體病。 （一）家族性高膽固醇血癥 LDL受體位于細(xì)胞膜表面，能和血漿中富含膽固醇的LDL顆粒特異地結(jié)合，并內(nèi)吞入細(xì)胞，在溶酶體內(nèi)降解并釋出膽固醇，以滿足細(xì)胞在生長(zhǎng)、發(fā)育及合成某些生物活性物質(zhì)時(shí)的需要，并可防止膽固醇堆積于血漿中。,（二）胰島素受體（IR）病 人IR 為22四聚體。亞基位于細(xì)胞外，是識(shí)別和結(jié)合胰島素的部位；亞基橫穿質(zhì)膜，具有TPK活性區(qū)及自身磷酸化位點(diǎn)。受體與胰島素結(jié)合后，催化受體TPK的Tyr磷酸化而激活，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IR基因位于

10、第19號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端。 胰島素受體病臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥及高血糖癥。IR異常類型有：受體合成減少、 IR向細(xì)胞膜的插入過(guò)程障礙、受體與胰島素結(jié)合的親和力降低、受體的TPK活性降低、受體再利用障礙。,二、自身免疫性受體病 （一）重癥肌無(wú)力 煙堿型乙酰膽堿受體（n-AchR）位于骨骼肌的運(yùn)動(dòng)終板，由4種亞基構(gòu)成異五聚體(2)，亞基各自往返穿過(guò)細(xì)胞膜5 次，共同構(gòu)成離子通道，其配體結(jié)合點(diǎn)位于兩個(gè)亞基上。 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)-肌肉接頭時(shí)神經(jīng)末梢釋放Ach，與肌細(xì)胞的n-AchR結(jié)合，使受體變構(gòu)，離子通道開(kāi)放，Na+內(nèi)流，形成動(dòng)作電位。然后Ach很快被膽堿酯酶分解，受體恢復(fù)原狀，離子通道關(guān)閉。,（二）自身免疫性甲狀腺病 自身免疫性甲狀腺病有Graves病(毒性甲狀腺腫)及橋本病(慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎)兩種，前者表現(xiàn)為甲亢，后者表現(xiàn)為甲低，90%的Graves病和部分橋本病的發(fā)病與促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體的生成有關(guān)。這些抗體有：甲狀腺刺激抗體、甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白和阻斷型抗體。一般而言，前兩者引起Graves病，后者引起橋本病，但某些Graves病，有種抗體并存現(xiàn)象。,