治療藥物監(jiān)測（TDM） Therapeutic drug monitoring,本章內(nèi)容,一、治療藥物監(jiān)測的定義及意義 二、血藥濃度與藥效的關(guān)系 三、治療藥物監(jiān)測的指征 四、治療藥物監(jiān)測應(yīng)注意的幾個問題 五、治療藥物監(jiān)測的步驟,一、治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug mornitoring，TDM） 采用現(xiàn)代分析測定手段，定量測定血液或其他體液中藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度，并將測得的數(shù)據(jù)運用藥物動力學(xué)原理擬合成各種數(shù)學(xué)模型，求算藥物動力學(xué)參數(shù)，制定最佳給藥方案，實現(xiàn)給藥個體化；,TDM的臨床意義,使給藥方案個體化 藥物過量中毒的診斷 判斷用藥的依從性,（一）個體化給藥 人體對藥物的反應(yīng)存在著相當(dāng)大的個體差異，在使用教科書或藥品說明書推薦的平均劑量后，并非所有病人都能得到有效的治療，對有些病人無效，而對另一些病人則可能出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。,顯然，不同的病人對劑量的需求是不同的。例如，氫氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血壓藥的每日劑量在不同病人相差450倍。,由于對藥物反應(yīng)的個體差異，治療用藥必須遵循 “個體化”原則，即所用劑量必須因人而異。只有針對不同病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物治療安全有效。,大量的臨床實踐證明，開展治療藥物監(jiān)測和實行個體化給藥方案從而擺脫經(jīng)驗式治療后，使合理用藥水平有了顯著提高。 通過治療藥物監(jiān)測和個體化給藥，使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%。,在開展治療藥物監(jiān)測前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高達44%，經(jīng)治療藥物監(jiān)測及給藥方案調(diào)整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。,（二）藥物過量中毒的診斷 測定血漿藥物濃度可為藥物過量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。,例如撲熱息痛的氧化代謝的中間產(chǎn)物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可減輕其肝臟的毒性，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現(xiàn)，此時已延誤了治療機會，進行血藥濃度測定可達到早期診斷與治療的目的。,（三）判斷病人用藥的依從性 所謂依從性是指病人是否遵醫(yī)囑用藥。在臨床上有時藥物治療效果差并非由于治療方案不當(dāng)所致，而是由于病人未按醫(yī)囑用藥。據(jù)文獻報道，國外有50%以上的病人未按醫(yī)囑用藥，表現(xiàn)為非依從性，從而導(dǎo)致治療失敗。,通過治療藥物監(jiān)測可及時發(fā)現(xiàn)病人在治療過程中是否停藥、減量或超量用藥，進而說服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥。,二、血藥濃度與藥效的關(guān)系,一般來說，受體部位的藥物濃度與其藥物效呈正相關(guān)，而且受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系。 藥物須以一定速度和足夠濃度達到作用部位（受體部位）才能產(chǎn)生其治療作用。,但因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測定。 對多數(shù)藥物來說，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，作用強度與血藥濃度的關(guān)系比作用強度與劑量之間的關(guān)系密切得多。,不同種屬的動物在相同的血藥濃度時可產(chǎn)生極為相似的藥理作用。 按100mg/kg同樣劑量的環(huán)己巴比妥給予小鼠、家兔和大鼠，由于生物轉(zhuǎn)化速率不同而使其睡眠時間相差47倍，而三種動物在轉(zhuǎn)醒時的血藥濃度均在60g/ml左右。,有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，但有效血藥濃度非常相近。 例如，保泰松抗炎作用的劑量在兔和人相差幾十倍，但其有效血藥濃度都在100150g/ml之間。,苯妥英鈉抗癲癇與抗心律失常的有效血藥濃度為1020g/ml。 當(dāng)血藥濃度增至2030g/ml時出現(xiàn)眼球震顫，至3040g/ml時出現(xiàn)運動失調(diào)，超過40g/ml可出現(xiàn)精神異常。 地高辛的血濃度在12ng/ml時出現(xiàn)強心作用，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時可出現(xiàn)中毒癥狀。,多數(shù)藥物的血藥濃度與藥物效應(yīng)之間存在著良好的相關(guān)性。 實際上，這也是實施治療藥物監(jiān)測的基礎(chǔ)。通過治療藥物監(jiān)測可了解所用劑量的治療水平，從而指導(dǎo)臨床對用藥劑量進行反饋調(diào)整，使血藥濃度處在有效范圍之內(nèi)，以避免藥物中毒或治療無效。,根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,治療范圍,中毒范圍,無效范圍,C,最大耐受濃度,最小有效濃度,治療范圍又稱有效血藥濃度范圍，是指最小有效濃度（minimum effect concentration, MEC）與最大耐受濃度（maximum tolerated concentration, MTC）之間的范圍。,臨床上常將治療范圍內(nèi)的血藥濃度值作為個體化給藥的目標(biāo)值。 就多數(shù)人來說，血藥濃度在治療范圍之內(nèi)，藥物顯效而無毒。低于其下限，療效不佳；高于其上限，常致毒性反應(yīng)。,三、治療藥物監(jiān)測的指征,在臨床上并非所有藥物都需進行治療藥物監(jiān)測。當(dāng)藥物本身具有快速而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時就可不必進行血藥濃度測定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡便的藥效指標(biāo)，測定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強弱并能對劑量進行調(diào)整。,同樣，利尿藥（以體重為藥效指標(biāo)）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時間為藥效指標(biāo)）或降血糖藥（以血糖為藥效指標(biāo)）等都不需要進行治療藥物監(jiān)測。 對于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無需進行血藥濃度測定。,2020/10/10,25,可編輯,下列情況可進行治療藥物監(jiān)測：,（一）治療指數(shù)低的藥物 （二）具有非線性動力學(xué)特征的藥物 （三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 （四）肝腎心功能不全 （五）合并用藥,（一）治療指數(shù)低的藥物 治療指數(shù)低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進行治療藥物監(jiān)測。,如地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。這些藥物常需根據(jù)藥代動力學(xué)原理以及病人的治療藥物監(jiān)測的具體結(jié)果，仔細設(shè)計和調(diào)整給藥方案。,（二）具有非線性動力學(xué)特征的藥物 這類藥物在體內(nèi)的消除能力有一定限度，即體內(nèi)消除藥物的能力易為藥物用量所飽和。當(dāng)出現(xiàn)飽和限速時，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加，半衰期也隨著劑量增加而延長，藥物易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。,（三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 地高辛對室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應(yīng)。測定血漿藥物濃度有助于區(qū)分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過量所致。,據(jù)文獻報道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9 ng/ml，已達到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7 ng/ml，低于有效血濃度。前一個病人減量，避免了毒性進一步加劇，后一個病人增加劑量，心室律得以控制。,（四）肝、腎、心功能不全 肝功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少。 腎功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。,心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。 在這些情況下常需通過測定血藥濃度進而對劑量進行反饋調(diào)整。,（五）合并用藥 合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變，可通過測定血藥濃度對劑量進行調(diào)整。例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應(yīng)減少地高辛給藥劑量以避免藥物中毒。,長期合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑時，導(dǎo)致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高。,有關(guān)治療藥物監(jiān)測的具體藥物品種，常隨實驗室條件和醫(yī)院性質(zhì)的不同而異。 目前在臨床上常進行監(jiān)測的藥物。,四、治療藥物監(jiān)測應(yīng)注意的幾個問題 （一）TDM常用的生物樣品 1、血液 可以反映藥理作用的強弱； 多次取樣，病人不易接受；,影響血藥濃度的因素： 生理因素：年齡、性別、肥胖、遺傳等； 病理因素：肝、腎、心臟、胃腸疾患等； 藥物因素：制劑因素、藥物相互作用等；,2、尿液 內(nèi)源性物質(zhì)干擾血藥濃度測定； 不便多次采血； 原形排泄量應(yīng)大于70%； 尿藥濃度波動性較大；,3、唾液 主要反映血漿中的游離型藥物濃度； 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，唾液濃度低； 病人不受痛苦，易接受； 唾液的采集：自然取樣、物理及化學(xué)刺激；,(二)血藥濃度的測定方法,光譜法 色譜法 免疫法,1.光譜法,紫外分光光度法 熒光分光光度法,優(yōu)點： a：設(shè)備簡單 b：費用低廉,缺點： a：操作繁瑣 b：靈敏度低 c：專一性差,2.色譜法,氣相色譜 高效液相色譜法（HPLC）,優(yōu)點： a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對多種藥物同時檢測,缺點： a：技術(shù)要求高 b：預(yù)處理繁瑣 c：通量不夠,液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu) 高效毛細管電泳法(HPCE)手性藥物,3.免疫法,放射免疫法(RIA) 熒光偏振免疫法(FPIA) 受體結(jié)合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,五、步驟,2020/10/10,49,可編輯,