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1、治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM） Therapeutic drug monitoring,本章內(nèi)容,一、治療藥物監(jiān)測(cè)的定義及意義 二、血藥濃度與藥效的關(guān)系 三、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征 四、治療藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題 五、治療藥物監(jiān)測(cè)的步驟,一、治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug mornitoring，TDM） 采用現(xiàn)代分析測(cè)定手段，定量測(cè)定血液或其他體液中藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度，并將測(cè)得的數(shù)據(jù)運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)原理擬合成各種數(shù)學(xué)模型，求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定最佳給藥方案，實(shí)現(xiàn)給藥個(gè)體化；,TDM的臨床意義,使給藥方案?jìng)€(gè)體化 藥物過(guò)量中毒的診斷 判斷用藥的依從性,（一）個(gè)體化給藥 人體對(duì)藥物的反應(yīng)

2、存在著相當(dāng)大的個(gè)體差異，在使用教科書(shū)或藥品說(shuō)明書(shū)推薦的平均劑量后，并非所有病人都能得到有效的治療，對(duì)有些病人無(wú)效，而對(duì)另一些病人則可能出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。,顯然，不同的病人對(duì)劑量的需求是不同的。例如，氫氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血壓藥的每日劑量在不同病人相差450倍。,由于對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，治療用藥必須遵循 “個(gè)體化”原則，即所用劑量必須因人而異。只有針對(duì)不同病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物治療安全有效。,大量的臨床實(shí)踐證明，開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)和實(shí)行個(gè)體化給藥方案從而擺脫經(jīng)驗(yàn)式治療后，使合理用藥水平有了顯著提高。 通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)和個(gè)體化給藥，使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%。,

3、在開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高達(dá)44%，經(jīng)治療藥物監(jiān)測(cè)及給藥方案調(diào)整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。,（二）藥物過(guò)量中毒的診斷 測(cè)定血漿藥物濃度可為藥物過(guò)量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對(duì)一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。,例如撲熱息痛的氧化代謝的中間產(chǎn)物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可減輕其肝臟的毒性，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現(xiàn)，此時(shí)已延誤了治療機(jī)會(huì)，進(jìn)行血藥濃度測(cè)定可達(dá)到早期診斷與治療的目的。,（三）判斷病人用藥的依從性 所謂依從性是指病人是否遵醫(yī)囑用藥。在臨床上有時(shí)藥物治療效果差并非

4、由于治療方案不當(dāng)所致，而是由于病人未按醫(yī)囑用藥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外有50%以上的病人未按醫(yī)囑用藥，表現(xiàn)為非依從性，從而導(dǎo)致治療失敗。,通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人在治療過(guò)程中是否停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說(shuō)服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥。,二、血藥濃度與藥效的關(guān)系,一般來(lái)說(shuō)，受體部位的藥物濃度與其藥物效呈正相關(guān)，而且受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系。 藥物須以一定速度和足夠濃度達(dá)到作用部位（受體部位）才能產(chǎn)生其治療作用。,但因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測(cè)定。 對(duì)多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，作用強(qiáng)度與血藥濃度的關(guān)系比作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系密切

5、得多。,不同種屬的動(dòng)物在相同的血藥濃度時(shí)可產(chǎn)生極為相似的藥理作用。 按100mg/kg同樣劑量的環(huán)己巴比妥給予小鼠、家兔和大鼠，由于生物轉(zhuǎn)化速率不同而使其睡眠時(shí)間相差47倍，而三種動(dòng)物在轉(zhuǎn)醒時(shí)的血藥濃度均在60g/ml左右。,有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，但有效血藥濃度非常相近。 例如，保泰松抗炎作用的劑量在兔和人相差幾十倍，但其有效血藥濃度都在100150g/ml之間。,苯妥英鈉抗癲癇與抗心律失常的有效血藥濃度為1020g/ml。 當(dāng)血藥濃度增至2030g/ml時(shí)出現(xiàn)眼球震顫，至3040g/ml時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)，超過(guò)40g/ml可出現(xiàn)精神異常。 地高辛的血濃度在12ng/ml時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)心作用

6、，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀。,多數(shù)藥物的血藥濃度與藥物效應(yīng)之間存在著良好的相關(guān)性。 實(shí)際上，這也是實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)。通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)可了解所用劑量的治療水平，從而指導(dǎo)臨床對(duì)用藥劑量進(jìn)行反饋調(diào)整，使血藥濃度處在有效范圍之內(nèi)，以避免藥物中毒或治療無(wú)效。,根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,治療范圍,中毒范圍,無(wú)效范圍,C,最大耐受濃度,最小有效濃度,治療范圍又稱有效血藥濃度范圍，是指最小有效濃度（minimum effect concentration, MEC）與最大耐受濃度（maximum tol

7、erated concentration, MTC）之間的范圍。,臨床上常將治療范圍內(nèi)的血藥濃度值作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值。 就多數(shù)人來(lái)說(shuō)，血藥濃度在治療范圍之內(nèi)，藥物顯效而無(wú)毒。低于其下限，療效不佳；高于其上限，常致毒性反應(yīng)。,三、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征,在臨床上并非所有藥物都需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。當(dāng)藥物本身具有快速而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)就可不必進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡(jiǎn)便的藥效指標(biāo)，測(cè)定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強(qiáng)弱并能對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。,同樣，利尿藥（以體重為藥效指標(biāo)）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時(shí)間為藥效指標(biāo)）或降血糖藥（以血糖為藥效指標(biāo)）等都不需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。

8、對(duì)于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無(wú)需進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。,2020/10/10,25,可編輯,下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：,（一）治療指數(shù)低的藥物 （二）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物 （三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 （四）肝腎心功能不全 （五）合并用藥,（一）治療指數(shù)低的藥物 治療指數(shù)低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。,如地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。這些藥物常需根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理以及病人的治療藥物監(jiān)測(cè)的具體結(jié)果，仔細(xì)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案。,（二）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物 這類藥物

9、在體內(nèi)的消除能力有一定限度，即體內(nèi)消除藥物的能力易為藥物用量所飽和。當(dāng)出現(xiàn)飽和限速時(shí)，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加，半衰期也隨著劑量增加而延長(zhǎng)，藥物易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。,（三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分 地高辛對(duì)室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應(yīng)。測(cè)定血漿藥物濃度有助于區(qū)分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過(guò)量所致。,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測(cè)定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9 ng/ml，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7 ng/ml，低于有效血濃度。前一個(gè)病人

10、減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇，后一個(gè)病人增加劑量，心室律得以控制。,（四）肝、腎、心功能不全 肝功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少。 腎功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。,心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。 在這些情況下常需通過(guò)測(cè)定血藥濃度進(jìn)而對(duì)劑量進(jìn)行反饋調(diào)整。,（五）合并用藥 合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變，可通過(guò)測(cè)定血藥濃度對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應(yīng)減少地高辛

11、給藥劑量以避免藥物中毒。,長(zhǎng)期合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑時(shí)，導(dǎo)致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高。,有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)的具體藥物品種，常隨實(shí)驗(yàn)室條件和醫(yī)院性質(zhì)的不同而異。 目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測(cè)的藥物。,四、治療藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題 （一）TDM常用的生物樣品 1、血液 可以反映藥理作用的強(qiáng)弱； 多次取樣，病人不易接受；,影響血藥濃度的因素： 生理因素：年齡、性別、肥胖、遺傳等； 病理因素：肝、腎、心臟、胃腸疾患等； 藥物因素：制劑因素、藥物相互作用等；,2、尿液 內(nèi)源性物質(zhì)干擾血藥濃度測(cè)定； 不便多次采血； 原形排泄量應(yīng)大于70%； 尿藥濃度波動(dòng)性較大；,3、唾液 主要反映血漿中的

12、游離型藥物濃度； 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，唾液濃度低； 病人不受痛苦，易接受； 唾液的采集：自然取樣、物理及化學(xué)刺激；,(二)血藥濃度的測(cè)定方法,光譜法 色譜法 免疫法,1.光譜法,紫外分光光度法 熒光分光光度法,優(yōu)點(diǎn)： a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉,缺點(diǎn)： a：操作繁瑣 b：靈敏度低 c：專一性差,2.色譜法,氣相色譜 高效液相色譜法（HPLC）,優(yōu)點(diǎn)： a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè),缺點(diǎn)： a：技術(shù)要求高 b：預(yù)處理繁瑣 c：通量不夠,液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu) 高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)手性藥物,3.免疫法,放射免疫法(RIA) 熒光偏振免疫法(FPIA) 受體結(jié)合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,五、步驟,2020/10/10,49,可編輯,