Chapter 7 細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病 (Dysfunction of cellular signal transduction in disease) 1 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制 細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病 2 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述 受體介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路 細胞信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性的主要方式 3 細胞信號轉(zhuǎn)導（signal transductionsignal transduction）：）： 指受體或能接受信號的其他成分（離子通道 和細胞粘附分子）與信號作用，影響細胞內(nèi)信使 的變化，進而引起細胞應答反應的一系列過程。 4 Nobel prizes awarded for research in signal transduction 5 基本概念 細胞膜受體：跨細胞膜的分子 細胞核受體：( Nuclear receptor) 配體: 化學信號分子 細胞因子、粘附分子、激素 致病因子（脂多糖、血凝素）、NO 受體:能接受配體的分子 位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基 因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細胞特定的應答反應。 核受體 v類固醇激素受體家族 v甲狀腺素受體家族 6 7 細胞信號轉(zhuǎn)導的基本過程 刺 激 細胞信號 放大 細胞效應 配體與受體結(jié)合 下游分子被上 游分子磷酸化 分子進細胞核 ，基因轉(zhuǎn)錄 8 基本概念 細胞膜受體的分類 1.G蛋白偶聯(lián)受體 GPCR 配體：激素（GH等）、神經(jīng)遞質(zhì)、光、氣味、藥物 特點：7個穿膜區(qū)；迄今發(fā)現(xiàn)的最大的受體超家族，1000多個 與配體結(jié)合后通過激活G蛋白發(fā)揮作用 2.酪氨酸蛋白受體 RTK 配體：IGF/IGF-1、表皮生長因子(EGF)、NGF、HGF、 特點：胞內(nèi)區(qū)域具有酪氨酸蛋白激酶區(qū)（PTK） : 3.與PTK連接的受體 PTK（蛋白酪氨酸激酶） 配體：細胞因子受體、抗原-抗體等通路 特點：胞內(nèi)無PTK，但可激活具有PTK活性的下游分子 9 基本概念 細胞膜受體的分類 4.Ser/Thr蛋白激酶型受體 配體：轉(zhuǎn)化生長因子TGFB受體超家族、活化素、BMP家族 受體：胞內(nèi)區(qū)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性 5.腫瘤壞死因子(TNF)受體 配體：TNF、FasL 特點：胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域（DD）,下游Caspase 6.離子通道型受體（配體門控通道) 配體：神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿 Ach、谷氨酸、甘氨酸等） 特點：離子通道 10 蛋白激酶和蛋白質(zhì)磷酸酶構(gòu)成的細胞內(nèi)信號途徑： 蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化為基本途徑 蛋白質(zhì)激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的 磷酸基轉(zhuǎn)移到它們的底 物上特定氨基酸殘基上去 11 第二信使(second messenger) 指受體被激活后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的、能介導信號轉(zhuǎn)導通路的活性物質(zhì) 。 包括：3, 5-環(huán)腺苷酸(cAMP)、3, 5-環(huán)鳥苷酸(cGMP) 、鈣離子、DAG、IP3及一氧化氮(NO)等 12 發(fā)現(xiàn)第二信使而獲 得1971諾貝爾獎 cAMP 13 細胞信號通路之間存在 Cross talk 不同的信號通路可作用與一個分子，產(chǎn) 生共同的效應 細胞信號級聯(lián)放大 14 各種不同的受體及相關的信號通路 15 FLASH見第四軍醫(yī)大網(wǎng)站 Ras/MAPK 信號通路 Ras Raf (MAPKKK) MEK (MAPKK) ERK (MAPK) http:/ CN&setlang=zh-CN&w=dcede93a,d05ffb44 1.G蛋白偶聯(lián)受 體 GPCR 16 2.酪氨酸蛋白受體 RTK 信號+受體（單體） 受體二聚體化 17 3.與PTK連接的受體 PTK（蛋白酪氨酸激酶） JAK-STAT信號通路 （需要募集JAK，STAT3入核） 18 4.Ser/Thr蛋白激酶型受體 能使正常表型細胞變成轉(zhuǎn)化態(tài) TGFB SMAD入核 促進細胞基質(zhì)形成 細胞凋亡 纖維化 腫瘤EMT轉(zhuǎn)變 19 5. 腫瘤壞死因子(TNF)受體 細胞凋亡 炎癥反應 20 6.離子通道型受體（配體門控通道) 囊泡與前膜融合 遞質(zhì)釋放入突觸間隙 Ach與通道結(jié)合 Na+通道打開，內(nèi)流 后膜或者運動終板 產(chǎn)生動作電位 神經(jīng)或肌肉興奮 21 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol HSP R R HSP RR R HSP HSP R 核受體 22 以G蛋白偶聯(lián)受體 GPCR及信號通 路為例細胞信號的具體過程 23 GPCR GH Grab2 Ras ERK MEK 24 生長激素受體 Ac類神經(jīng)遞質(zhì)的受體 25 Alfred G. GilmanMartin Rodbell 1994 年醫(yī)學和生理學諾貝爾獎獲得者 26 27 G蛋白 概念： 細胞信號跨膜轉(zhuǎn)導的“分子開關”，由 三個亞基組成。當G 蛋白偶聯(lián)受體與配體結(jié)合后， G 解離，非活化形式的G- GDP轉(zhuǎn)變成活化的G-GTP，活化之后激活下游的信號轉(zhuǎn)導途徑。 Gs： 激活AC Gq: 激活PLC Gi ： 抑制AC G12: 激活小G蛋白 RhoGEF G G GDP 28 G蛋白激活: GTP與G相結(jié)合 G蛋白失活: GTP酶水解GTP 29 D 30 GS AC/cAMP/PKA Gq G蛋白的下游信號 IP3 DAG 磷脂酶C PIP2 31 Adenylyl cyclase signal transduction pathway cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 轉(zhuǎn)錄 腺苷酸環(huán)化酶 GsGi Adenylyl cyclase signal transduction pathway 促進心肌鈣轉(zhuǎn)運 心肌收縮性增強 增加肝臟 糖原分解 進入核內(nèi)PKA 激活靶基因轉(zhuǎn)錄 腎上腺素能受體 2受體 M受體 激活AC 抑制AC活性 抑制型受體 32 鈣通道 靶基因 轉(zhuǎn)錄 1受體 AngII受體 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLC 磷脂酶C信號通路 心肌和平滑肌細胞收縮 （內(nèi)) 肌質(zhì)網(wǎng)膜IP3受體 Ca2+ Ca2+ 33 第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常的原因和機制 一、細胞外信號異常 二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常 配體 受體 信號的級聯(lián)放大 效應 X XX 34 細胞外信號分子異常:過多 谷氨酸 門冬氨酸 NMDAR 鈣內(nèi)流 激活鈣 依賴的酶 腦興奮性 神經(jīng)毒作用 （細胞死亡 ） 癜癇 神經(jīng)退行性疾病 中樞N-甲基-D-天冬氨酸受體 35 細胞外信號分子異常: 缺乏 胰島 細 胞受損 胰島素 高血糖 糖尿病(型) 36 u 通過Toll樣受體(TLR)介導 在病原體感染和炎癥反應中起重要作用 u 理化因素誘導細胞損傷 紫外線、活性氧、創(chuàng)傷等 JNK、p38MAPK、Fas/FasL、P53 病原體及其產(chǎn)物的刺激 37 TLRTLR ( (Toll-like ReceptorToll-like Receptor) ) 哺乳動物與宿主免疫有關的蛋白，果蠅Toll受體同源物，屬固有免 疫中的模式識別受體(PRR)。胞外結(jié)構(gòu)域由多個亮氨酸重復序列組成，識 別病原體相關分子模式 ；胞內(nèi)段為TIR結(jié)構(gòu)域，參與啟動信號轉(zhuǎn)導。 38 39 炎癥相關信號通路 P65 P50 IkB NF-kB 40 & 受體病： 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正 常介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病 & 高敏： 受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強，對特定配 體的反應性增強。 & 脫敏： 受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退，對特定配 體的反應性減弱。 二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常 41 分類累及的受體主要臨床特征 遺傳性受體病 膜受體異常 家族性高膽固醇血癥 LDL受體 血漿LDL升高，動脈粥樣硬化 家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 c 視網(wǎng)膜色素變性 視紫質(zhì)進行性視力減退 cccccccccccccccc遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常 11111111 嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細胞減少或缺失，反復感染 ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體 高血糖,血漿胰島素正?；蛏?核受體異常 cc 雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化 Ccccccccc 維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性 甲狀旁腺素增高 Cccccccc cc甲狀腺素抵抗綜合征 甲狀腺素受體 甲狀腺功能減退，生長遲緩 Cccccccc cc雌激素抵抗綜合征 雌激素受體 骨質(zhì)疏松，不孕癥 Ccccccc c糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征 糖皮質(zhì)激素受體 多毛癥,性早熟,低腎素性高血 壓 42 自身免疫性受體病 cccccccccccccccc重癥肌無力 Ach受體 活動后肌無力 cccccccccc自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體 抑制性TSH受體 甲亢和甲狀腺腫大 甲狀腺功能減退 cccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正常或升 高 cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受體 色素沉著，乏力，血壓低 繼發(fā)性受體異常 cccccccccccccc心力衰竭 腎上腺素能受體 心肌收縮力降低 cccccccccccccc帕金森病 多巴胺受體 肌張力增高或強直僵硬 ccccccccccccccc肥胖胰島素受體血糖升高 ccccccccccccccc腫瘤 生長因子受體細胞過度增殖 43 受體異常疾病 1.(1)受體缺陷疾病 v 受體合成障礙 v 受體向胞膜運輸受阻 v 受體與胰島素親和力降低 v 受體活性降低 v 受體降低加快 胰島素受體基因突變 靶細胞對胰島素反應性降低 (型糖尿病) 遺傳性胰島素抵抗糖尿病 44 受體異常疾病 1.（2）受體缺陷疾病 v 中樞性尿崩癥：ADH分泌減少 v 腎性尿崩癥：腎小管對ADH反應性降低 因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導異常引起的多尿 。 (V2R減少或功能缺陷） 特點： 性連鎖隱性遺傳 男性兒童發(fā)病 多尿，煩渴，多飲 血漿ADH水平無降低也可增高 家族性腎性尿崩癥 45 ADH 的信號轉(zhuǎn)導 (signal transduction of ADH) ADHV2受體激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收 H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R ADH AQP 2 46 受體異常疾病 1.（2）受體過度激活疾病 組成型激活突變（constitutively activated mutation） 受體基因突變成為不受控制的活性狀態(tài)或者受體的抑制成分突變（ 缺陷）使細胞內(nèi)特定信號通路過度激活。 甲狀腺機能亢進 促甲狀腺激素激素受體組成型突變 多食、消瘦、怕熱、多汗、心悸、激動，甲狀腺常以腫大為特征 47 受體異常疾病 2. 自身免疫性疾病 刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號 轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves病。 阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體 的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應，導 致靶細胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。 48 自身免疫性甲狀腺病 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的 自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。 v 刺激性抗體模擬 TSH 的作用 v 促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長 v 女性男性 v 甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼 49 50 刺激性抗體 彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease) 51 Graves 病 70%85% 52 典型的Graves 病人面容 53 橋本病 (Hashimotos thyroditis) v 阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合 v 減弱或消除了TSH的作用 v 抑制甲狀腺素分泌 v 甲狀腺功能減退、黏液性水腫 54 重癥肌無力（Myasthenia Gravis） 因存在抗n-Ach受體的抗體 而引起的自身免疫性疾病 。 受累橫紋肌稍行活 動后即疲乏無力， 休息后恢復。 55 機制 (mechanism) Ach 運動神經(jīng)末梢 Na+內(nèi)流 肌纖維收縮 Ach受體 抗N型Ach受體的抗體 阻斷型抗體與Ach受體結(jié)合 阻斷Ach與其受體的結(jié)合 56 受體異常疾病 3. 受體后的信號通路異常 霍亂 (Cholera ) 烈性腸道傳染病 嚴重：休克 57 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化 ，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC 生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改 變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔 ，引起嚴重腹瀉和脫水。 GTP GDP AC cAMPcAMP 外毒素使Gs精aa201 核糖化 ATPATP Cl-、H2O 58 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制 細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病 59 uI型糖尿病：胰島素依賴型糖尿病 胰島B細胞破壞，胰島素絕對不足 u II型糖尿病 由于胰島素受體和受體后異常造成靶細胞對胰島 素反應性降低。 1. 1. 糖尿病糖尿病 非胰島素依賴型糖尿病 胰島素抵抗性疾病 60 (1.)遺傳性胰島素抵抗糖尿病 受體基因改變（突變） u 受體數(shù)量減少 u 受體與胰島素的親和力降 u 受體TPK活性降低 (2 .) 自身免疫性胰島素抵抗性糖尿病 阻斷性抗體 (3 .)繼發(fā)性胰島素抵抗 高胰島素血癥(糖耐量異常)（控制飲食） 血糖過高 胰島素水平增高 受體減少 61 原發(fā)性G蛋白異常 2.肢端肥大癥(acromegaly)和巨人癥(gigantism) 垂體腺瘤 Gs基因突變 GTP酶活性 Gs持續(xù)激活 62 v肢端肥大 v身材高大 v面容丑陋 63 1.促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過強 生長因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子 受體的改變 某些生長因子受體表達異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因 c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達 突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活 3. 腫瘤 64 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白的改變 如小G蛋白Ras的基因突變 使Ras自身 GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路 的過度激活 導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生 。 2.抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過弱 生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉(zhuǎn)導通路異常 細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失 65 4. 4. 高血壓性心肌肥厚高血壓性心肌肥厚 促增殖信號增多： 牽張刺激 激素信號：NE、AngII、ET-1 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF 參與的信號途徑： 細胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信號通路 激活PI3K通路 66 鈣通道 靶基因 轉(zhuǎn)錄 1受體 AngII受體 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLC 磷脂酶C信號通路 心肌和平滑肌細胞收縮 （內(nèi)) 肌質(zhì)網(wǎng)膜IP3受體 Ca2+ Ca2+ 67 68 5.5.交感神經(jīng)心衰發(fā)病中作用交感神經(jīng)心衰發(fā)病中作用 69 Adenylyl cyclase signal transduction pathway cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 轉(zhuǎn)錄 腺苷酸環(huán)化酶 GsGi Adenylyl cyclase signal transduction pathway 促進心肌鈣轉(zhuǎn)運 心肌收縮性增強 增加肝臟 糖原分解 進入核內(nèi)PKA 激活靶基因轉(zhuǎn)錄 腎上腺素能受體 2受體 M受體 激活AC 抑制AC活性 抑制型受體 70 5.5.交感神經(jīng)心衰發(fā)病中作用交感神經(jīng)心衰發(fā)病中作用 心肌交感神經(jīng)密度；酪氨酸羥化酶 -R下調(diào)；pHR對CA反應 Gs蛋白，功能 Gi蛋白，功能 心肌肥大、心衰正常 1R cAMP Gs CA 71 根據(jù)細胞信號途徑設計藥物根據(jù)細胞信號途徑設計藥物 格列衛(wèi)（Gleevee) 抗ABL（酪氨酸激酶抑制劑） 慢性髓細胞性白血病、腸間質(zhì)瘤 易瑞沙（Gefinitib)又名吉非替尼 抗EGGFR 非細胞肺癌（NSCLC) Sorafenib 抗RAF/ERK與VEGF：聯(lián)合靶向藥物 晚期腎細胞癌 72 73 細胞信號轉(zhuǎn)導、配體、受體 G蛋白、G蛋白偶聯(lián)受體 Toll樣受體 刺激性抗體、阻斷性抗體 脫敏、高敏 向下調(diào)節(jié)、向上調(diào)節(jié) u掌握：幾個概念 u掌握受體的種類，熟悉每種受體介導的信號通路 u掌握細胞信號分子調(diào)節(jié)下游信號分子活性的方式 u掌握：以兩種疾病為例闡述發(fā)病的信號轉(zhuǎn)導異常方式 u熟悉高血壓性心臟病心肌肥大和心衰的相關信號通路 u熟悉I型、II型糖尿病相關的原理 74