《細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制（3頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、1、概念：生物活性物質(zhì)（激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子等）通過受體或離子通道的作用而激 活或抑制細(xì)胞功能的過程，亦即信號(hào)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)的過程。通常所說的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是 指跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 2、主要通路： 受體是指細(xì)胞中具有接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)信息功能的蛋白質(zhì)，如分布于細(xì)胞膜中的受體稱為膜受體。 配體是凡能與受體發(fā)生特異性結(jié)合的活性物質(zhì)。 根據(jù)所介導(dǎo)的配體和受體的不同，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過兩類方式進(jìn)行。我們主要介紹的一類是： 水溶性配體或物理信號(hào)先作用于膜受體，再依次經(jīng)跨膜的和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制產(chǎn)生效 應(yīng)。依據(jù)膜受體特性的不同，主要有離子通道型受體、G蛋白耦連受體、酶聯(lián)型受體和招 募型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)

2、導(dǎo)通路間具有相互的聯(lián)系和作用, 形成極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò), 主要包 括物理信號(hào)、化學(xué)信號(hào)和生物信號(hào)。 （1）離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 按門控特性區(qū)分的離子通道實(shí)際上是由配體結(jié)合部位和離子通道兩部分所組成，故也 可稱為離子通道型受體 。離子通道型受體因其本身就是離子通道，當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)， 離子通道開放，細(xì)胞膜對(duì)特定離子的通透性增加，從而引起細(xì)胞膜電位的改變，表現(xiàn)出路 徑簡(jiǎn)單和速度快的特點(diǎn)。 （2）G 蛋白耦連受體受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) G蛋白耦連受體受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所涉及的信號(hào)分子包括多種信號(hào)蛋白和第二信使，信 號(hào)蛋白主要包括G蛋白耦連受體、G蛋白、G蛋白效應(yīng)器和蛋白激酶等。 第二信使第二信使是

3、指細(xì)胞外刺激信號(hào), 如生長(zhǎng)因子等與受體結(jié)合后, 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的具有生物 活性的一些小分子化學(xué)物質(zhì), 主要包括cAMP、環(huán)鳥苷酸( cyc lic guaninem onophosphate, cGMP)、二?；视? d iacy lg ly ce to ,l DAG )、肌醇三磷酸( inosifo l tr iphosphate, IP3) 和Ca2+ 等。 G G蛋白耦連受體蛋白耦連受體( G pro te in- coupledreceptors, GPCRs), 又稱為7A螺旋跨膜蛋白受體( sevenAhelices transm embrane segm ent receptor

4、s), 是體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)超家族, 迄 今這類受體的數(shù)目已有近2 000 種不同的GPCRs是指激活后作用于與之耦聯(lián)的G蛋白，然后 引發(fā)一系列以信號(hào)蛋白為主的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而完成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類受體。,。GPCRs 因能結(jié) 合和調(diào)節(jié)G 蛋白活性而得名。GPCRs的配體多種多樣, 包括生物胺、肽類、糖蛋白、核苷酸、 離子和蛋白酶等。各種光、嗅、味的信號(hào)分子也由GPCRs介導(dǎo)。大多數(shù)GPCRs, 通過G蛋白調(diào) 節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞, 如刺激或抑制腺苷酸環(huán)化酶( adenylate cyclase, AC ) 活化磷脂酶( activa ted phospholipase)活性, 調(diào)節(jié)鉀及鈣離子通道的活性。

5、 G 蛋白蛋白（英語(yǔ)：G Protein）是指鳥苷酸結(jié)合蛋白的簡(jiǎn)稱。它含有一個(gè)鳥苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域， 由 、 三個(gè)亞基組成。激活狀態(tài)下的 G 蛋白可以激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)（AC 系統(tǒng)） 產(chǎn)生第二信使 cAMP，從而產(chǎn)生進(jìn)一步的生物學(xué)效應(yīng)。 3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與人類疾病 細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是機(jī)體生命活動(dòng)中的生理功能調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和疾病關(guān)系的研 究是當(dāng)前生命科學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn), 隨著研究的不斷深入, 不僅闡明了多種遣傳疾病的發(fā) 生機(jī)制, 而且證實(shí)了許多危重病, 如炎癥、感染、心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等的 發(fā)病與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有著密切的關(guān)系。如霍亂或百日咳的發(fā)生是由于導(dǎo)致 G 蛋白功能異常 所導(dǎo)致,

6、 重癥肌無力是由于乙酰膽堿受體缺乏所引起, 蛋白激酶 C( PKC) 的活性變化與高 血壓、哮喘、自身免疫性疾病相關(guān)。 現(xiàn)在已經(jīng)證明癌癥癌癥的發(fā)生也是由于信號(hào)途徑的異常所致, 許多癌基因如 src、erb、ras 等以及抑癌基因如p53、Rb 等都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的成分, 它們的本質(zhì)是 受體、激酶、轉(zhuǎn)錄因子等。正是由于它們的功能變異而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。Ras基因是被克隆 分離的第一個(gè)人類癌基因。多種刺激細(xì)胞中普遍表達(dá)。Ras蛋白是溝通受體與胞漿內(nèi)激酶聯(lián) 系的樞紐。當(dāng)小分子量G 蛋白及其基因發(fā)生突變, 就會(huì)引起疾病的發(fā)生。例如, Ras就是一 種參與腫瘤發(fā)生的G 蛋白, 當(dāng)G 蛋白發(fā)生持續(xù)性特異性

7、突變時(shí)就會(huì)引起細(xì)胞癌變。在結(jié)腸 和直腸癌發(fā)生中, Ras癌基因激活的發(fā)生頻率明顯較其他基因高, 這一現(xiàn)象具有重要的臨床 意義。 繼發(fā)性受體病繼發(fā)性受體病 已知許多因素可以調(diào)節(jié)受體的含量和結(jié)合力,包括配體的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞 合成與分解蛋白質(zhì)的能力等。在病理情況下, 通過這些因素的變化可以繼發(fā)地引起受體數(shù) 目及結(jié)合活性的改變, 例如心衰與震顫麻痹( 巴金森氏病) 等。 心衰 心肌上存在著受體A1、A2、B1、B2, 當(dāng)各種原因引起心功能不全時(shí), 由于交感神經(jīng)活動(dòng)代 償性加強(qiáng), 血漿去甲腎上腺素濃度增加, 可使心肌細(xì)胞上的B1 受體減少至50 % 以下,B2 受體數(shù)量變化不大, 但對(duì)配體

8、的敏感性下降, 抑制心肌收縮力, 在心功能不全早期可減輕 心肌損傷, 但也是促進(jìn)心衰發(fā)展的因素。 震顫麻痹( 巴金森氏病) 多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì), 在黑質(zhì)紋狀體中含量甚高。當(dāng)黑質(zhì)致密部的多巴胺( DA) 神經(jīng)元 變性達(dá)80 %時(shí)可出現(xiàn)震顫麻痹。此時(shí), 紋狀體DA 含量減少, 作為反向調(diào)節(jié), 可使突觸后膜 D2 受體(DA 受體的亞型) 密度明顯增高, 可比正常人高50 % - 100 %。受體密度增加, 使 突觸后膜對(duì)DA 的敏感性增加, 病人出現(xiàn)不能運(yùn)動(dòng)、肌肉僵硬及震顫麻痹等癥狀, 可能與這 種類似于去神經(jīng)的超敏現(xiàn)象有關(guān)。 老年性癡呆老年性癡呆( ( Alzheimer. disease,

9、AD)已有證據(jù)顯示, 神經(jīng)組織糖代謝紊亂、氧化 應(yīng)激、前糖終產(chǎn)物( Advanced glycation endproducts,AGEs) 的形成, 以及它們之間的惡 性循環(huán)是AD 發(fā)病的重要因素, AGEs 相關(guān)蛋白是生物老化的普遍現(xiàn)象, 然而, 它并不僅僅 是一個(gè)衰老的標(biāo)志, 更重要的在于它對(duì)組織和細(xì)胞產(chǎn)生不利的生物學(xué)效應(yīng), AGEs可以激活 細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 導(dǎo)致細(xì)胞素和自由基產(chǎn)物的上調(diào), 氧化應(yīng)激多途徑的介入, 引起 細(xì)胞損傷 。AD 的組織病理和生化的特征性標(biāo)志是B-淀粉樣肽(A B) , 研究證明:A B與細(xì) 胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有直接關(guān)系, 在大鼠腦老化研究中發(fā)現(xiàn), 老齡大鼠神經(jīng)

10、組織中蛋白激酶C( PKC) 的作用十分重要, 許多長(zhǎng)效和短效的功能如離子通道改變、受體脫敏、神經(jīng)介質(zhì) 釋放、突觸效率等均有PKC 的參與, 并且發(fā)現(xiàn)鑲嵌蛋白( Anchoring proteins) 可以介導(dǎo) PKC 的亞細(xì)胞定位,活化的激酶C 受體( RACK1) 也參與PKC 介導(dǎo)的老年大鼠腦組織信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)過程 G G 蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病 霍亂 霍亂弧菌分泌的外毒素( 霍亂毒素) , 有選擇性地催化GsA亞基上的精氨酸201 核糖化, 使 GPT 酶活性喪失, 不能將GTP 水解成GDP, 從而使GsA處于不可逆激活狀態(tài), 并不斷刺激AC 生成cAMP, 胞漿中的cAMP 含量

11、可增加至正常的100 倍以上, 導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型 改變, 大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔, 引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。 4、研究和設(shè)計(jì)以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶的藥物和疾病治療方法, 已經(jīng)成為臨床 醫(yī)學(xué)和藥物產(chǎn)業(yè)的新領(lǐng)域。 根據(jù)的癌癥的研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)通路中的蛋白激酶功能異常升高, 因此蛋白激酶也就成為 腫瘤治療的重要靶位點(diǎn), 美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的藥物imat inib( 商品名GleevecGleevec) 就是一種蛋白 激酶抑制劑, 它在治療慢性粒細(xì)胞白血病方面具有十分明顯的效果。 T ra s tu z u m ab (群司珠單抗; 又稱HeceptineHeceptine , 赫賽汀) 是

12、受體型酪氨酸激 酶(re e e p to r tyro s ine kin as e ,R T K )H E RZ 的單克隆抗體, 于 19 9 8 年 被 FD A 批準(zhǔn)用于治療乳腺癌, 是新一代抗腫瘤藥物的主要代表。T ra st uz u m ab 與 R T K 的細(xì)胞外域結(jié)合, 可誘導(dǎo)受體內(nèi)化, 引起 H E RZ 下調(diào), 使細(xì)胞周期阻滯、使與抗體 依賴的細(xì)胞毒性作用受抑制 。同時(shí),Tra st uz u m ab 還可經(jīng)受體作用阻滯 H E RZ 的過 度活化。臨床試驗(yàn)顯示,T ra st uz u m ab 對(duì)受過與未受過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均有 很好的療效。與單獨(dú)應(yīng)用普通化療藥相比, 聯(lián)合應(yīng)用 Tras tuz u m ab 可使 H E RZ 過表 達(dá)患者的生存期顯著延長(zhǎng). 。