《細(xì)胞生物學(xué)：第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《細(xì)胞生物學(xué)：第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（101頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、第九章第九章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞通訊一、細(xì)胞通訊（ Cell communication）l 概念概念l 對(duì)于對(duì)于多細(xì)胞多細(xì)胞生物細(xì)胞間功能的協(xié)調(diào)，控制細(xì)胞的生物細(xì)胞間功能的協(xié)調(diào)，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂，組織發(fā)生與形態(tài)構(gòu)建是必需的。生長(zhǎng)、分裂，組織發(fā)生與形態(tài)構(gòu)建是必需的。細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞通訊的方式l 1.1.分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊 內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrine）：）：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)分子由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)分子（激素）到血液中，通過(guò)（激素）到血液中，通過(guò)血液循環(huán)血液循環(huán)作用于靶細(xì)胞。作用于靶細(xì)胞。旁分泌旁分泌（paracrine）：）：細(xì)胞通過(guò)分泌局部化學(xué)

2、介質(zhì)到細(xì)胞通過(guò)分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，經(jīng)細(xì)胞外液中，經(jīng)局部擴(kuò)散作用局部擴(kuò)散作用于于鄰近鄰近靶細(xì)胞。靶細(xì)胞。自分泌自分泌（autocrine）：）：細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)自身分泌的物質(zhì)自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。產(chǎn)生反應(yīng)?；瘜W(xué)突觸化學(xué)突觸（chemical synapse）：）：傳遞神經(jīng)傳遞神經(jīng)信號(hào)。信號(hào)。l 2.2.接觸依賴性通訊接觸依賴性通訊細(xì)胞間細(xì)胞間直接接觸直接接觸，信號(hào)分子與受體都是細(xì)胞表，信號(hào)分子與受體都是細(xì)胞表面蛋白。面蛋白。l 3.3.間隙連接間隙連接、胞間連絲實(shí)現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)、胞間連絲實(shí)現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)二、二、信號(hào)通路信號(hào)通路（Signaling pathway）l細(xì)胞通過(guò)其細(xì)胞

3、通過(guò)其受體受體與信號(hào)分子（與信號(hào)分子（配體配體）選擇性選擇性地相互作用，通過(guò)一整套特定的機(jī)制，地相互作用，通過(guò)一整套特定的機(jī)制，將胞將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)或細(xì)胞生理生化現(xiàn)象，引起細(xì)胞的應(yīng)的表達(dá)或細(xì)胞生理生化現(xiàn)象，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。答反應(yīng)。信號(hào)分子信號(hào)分子（Signal molecules） l 親脂性親脂性信號(hào)分子：甾類激素、甲狀腺素等。信號(hào)分子：甾類激素、甲狀腺素等。疏水性強(qiáng)，可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，疏水性強(qiáng)，可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合形成激素形成激素- -受體復(fù)受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基

4、因表達(dá)。合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。l 親水性親水性信號(hào)分子：多肽類激素、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)信號(hào)分子：多肽類激素、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)等。遞質(zhì)、局部介質(zhì)等。不能穿過(guò)靶細(xì)胞質(zhì)膜的脂雙層，只能通過(guò)與不能穿過(guò)靶細(xì)胞質(zhì)膜的脂雙層，只能通過(guò)與靶靶細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使第二信使或激活或激活蛋白激酶蛋白激酶或或蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。l氣體性氣體性信號(hào)分子：信號(hào)分子：NONO能自由擴(kuò)散，進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶。能自由擴(kuò)散，進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶。 受體（受體（Receptors）

5、l能夠識(shí)別和能夠識(shí)別和選擇性選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子。子）的大分子。l多為糖蛋白多為糖蛋白l至少包括至少包括兩個(gè)兩個(gè)功能區(qū)域功能區(qū)域與配體結(jié)合的區(qū)域，具有結(jié)合特異性；與配體結(jié)合的區(qū)域，具有結(jié)合特異性；產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域，具有效應(yīng)特異性。產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域，具有效應(yīng)特異性。l類型類型細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、核基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、核基質(zhì)u小的親脂性小的親脂性信號(hào)分子信號(hào)分子細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體u親水性親水性信號(hào)分子（分泌型和膜結(jié)合型）信號(hào)分子（分泌型和膜結(jié)合型）信號(hào)途徑信號(hào)途徑l配體與受體結(jié)合，受體激活；配體與受體結(jié)合，受體激活；l信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)：信號(hào)

6、轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存預(yù)存蛋白活性或功能的改變，進(jìn)而影響蛋白活性或功能的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝細(xì)胞代謝功能功能（短期反應(yīng)短期反應(yīng)）影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量（影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量（長(zhǎng)期反應(yīng)長(zhǎng)期反應(yīng)）l細(xì)胞反應(yīng)終止或降低。細(xì)胞反應(yīng)終止或降低。l細(xì)胞具有多種類型的受體細(xì)胞具有多種類型的受體l不同細(xì)胞通常對(duì)同一化學(xué)信號(hào)響應(yīng)不同不同細(xì)胞通常對(duì)同一化學(xué)信號(hào)響應(yīng)不同l靶細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)分子的特異性反應(yīng)取決靶細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)分子的特異性反應(yīng)取決于于受體受體- -配體結(jié)合特異性配體結(jié)合特異性靶細(xì)胞特征靶細(xì)胞特征第二信使第二信使（Second messengers）l 胞內(nèi)產(chǎn)生的胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白

7、類小分子非蛋白類小分子，其濃度變化（增加，其濃度變化（增加或減少）應(yīng)答胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，或減少）應(yīng)答胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性，從而在細(xì)胞信調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性，從而在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使攜帶和放大信號(hào)攜帶和放大信號(hào)的功能。的功能。cAMP、cGMP、Ca2+ 等等三、三、 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)信號(hào)傳遞傳遞l細(xì)胞內(nèi)核受體細(xì)胞內(nèi)核受體：依賴激素激活的基因調(diào)控：依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白蛋白C端的配體結(jié)合域端的配體結(jié)合域中部的中部的DNA或抑制性蛋白（如或抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)N端的轉(zhuǎn)錄激活域

8、端的轉(zhuǎn)錄激活域l在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)；結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)；l配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而受體通過(guò)性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而受體通過(guò)暴露它的暴露它的DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。結(jié)合位點(diǎn)而被激活。l兩步反應(yīng)兩步反應(yīng)初級(jí)反應(yīng)：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，初級(jí)反應(yīng)：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速；發(fā)生迅速；次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再激活其它基次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再激活其它基因，產(chǎn)生延遲的放大作用。因，產(chǎn)生延遲的放大作用。NO作為氣

9、體信號(hào)分子作為氣體信號(hào)分子l 脂溶性氣體分子脂溶性氣體分子l 半衰期短，局部介質(zhì)半衰期短，局部介質(zhì)l 生成于血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞生成于血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞l 引起血管平滑肌松弛引起血管平滑肌松弛四、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞四、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體u離子通道偶聯(lián)受體離子通道偶聯(lián)受體uG蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）u酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體分子開(kāi)關(guān)（分子開(kāi)關(guān)（Molecular switches）l 在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，有兩類進(jìn)化上在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，有兩類進(jìn)化上保守保守的的胞胞內(nèi)蛋白內(nèi)蛋白在引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著在引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著分子開(kāi)關(guān)

10、分子開(kāi)關(guān)的作用的作用GTPase分子分子開(kāi)關(guān)開(kāi)關(guān)調(diào)控調(diào)控蛋白蛋白構(gòu)成構(gòu)成的的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)GTPase超家族（超家族（G蛋白、蛋白、Ras蛋白）蛋白）磷酸化磷酸化/去磷酸化（普遍存在）去磷酸化（普遍存在）信號(hào)蛋白的相互作用信號(hào)蛋白的相互作用l 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由細(xì)胞內(nèi)多種行使不同功能細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由細(xì)胞內(nèi)多種行使不同功能的信號(hào)蛋白所組成的信號(hào)傳遞鏈的信號(hào)蛋白所組成的信號(hào)傳遞鏈l 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的速度增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的速度、效率和特異性、效率和特異性l 蛋白質(zhì)模式結(jié)合域蛋白質(zhì)模式結(jié)合域（modular binding domain）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白

11、的相互作用介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用1、GPCRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)l G蛋白蛋白：三聚體三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱。位于的簡(jiǎn)稱。位于質(zhì)膜內(nèi)胞漿一側(cè)，由質(zhì)膜內(nèi)胞漿一側(cè)，由、三個(gè)亞基組成。三個(gè)亞基組成。亞基具有亞基具有GTP酶活性，酶活性，分子開(kāi)關(guān)蛋白分子開(kāi)關(guān)蛋白；異二聚體；異二聚體；人類基因組：人類基因組：27 ，5 ，13 。GPCRs的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)l 三維結(jié)構(gòu)類似三維結(jié)構(gòu)類似螺旋：螺旋：22-24aaC3環(huán)環(huán)l 識(shí)別蛋白識(shí)別蛋白/肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等多種肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等多種配體配體l 哺乳類嗅覺(jué)受體和光激活受體哺乳類嗅覺(jué)受體和光激活受體效應(yīng)

12、器蛋白效應(yīng)器蛋白l 離子通道離子通道l 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase）cAMPl 磷脂酶磷脂酶C（phospholipase C, PLC）IP3, DAG（1）離子通道的調(diào)控）離子通道的調(diào)控l 通過(guò)配體（如神經(jīng)遞質(zhì)）與受體的結(jié)合，調(diào)控通過(guò)配體（如神經(jīng)遞質(zhì)）與受體的結(jié)合，調(diào)控離離子通道的開(kāi)啟或關(guān)閉子通道的開(kāi)啟或關(guān)閉，改變膜電位及靶細(xì)胞的活，改變膜電位及靶細(xì)胞的活性。性。心肌細(xì)胞上心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體開(kāi)啟乙酰膽堿受體開(kāi)啟K+通道通道光敏感受體的活化誘發(fā)光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽(yáng)離子通道的關(guān)閉門控陽(yáng)離子通道的關(guān)閉（2）cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路l 真核細(xì)胞

13、應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機(jī)制之一；真核細(xì)胞應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機(jī)制之一；l 在膜上受體與在膜上受體與腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶是分開(kāi)的；是分開(kāi)的；l 間接地通過(guò)間接地通過(guò)G蛋白活化環(huán)化酶，調(diào)節(jié)蛋白活化環(huán)化酶，調(diào)節(jié)cAMP水平；水平；l cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A；l 磷酸二脂酶（磷酸二脂酶（PDE）分解）分解cAMP。 刺激性和抑制性蛋白組分刺激性和抑制性蛋白組分l 刺激性激素受體（刺激性激素受體（Rs）l 抑制性激素受體（抑制性激素受體（Ri）l 刺激性刺激性G蛋白（蛋白（Gs）l 抑制性抑制性G蛋白（蛋白（Gi）cAMP-PKA信號(hào)通路信號(hào)通路l 對(duì)糖原代謝的調(diào)節(jié)對(duì)糖原代謝的調(diào)節(jié)l 對(duì)基因表

14、達(dá)的調(diào)控對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控（3）磷脂酰肌醇信號(hào)通路）磷脂酰肌醇信號(hào)通路l磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇（PI），主要在質(zhì)膜胞質(zhì)面），主要在質(zhì)膜胞質(zhì)面l雙信使系統(tǒng)：雙信使系統(tǒng)：IP3-Ca2+DAG-PKCl 配體配體-受體的作用，通過(guò)受體的作用，通過(guò)G蛋白激活蛋白激活磷脂酶磷脂酶C（PLC），水，水解磷脂酰肌醇解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2），產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，分別激活兩種不同的分別激活兩種不同的信號(hào)通路信號(hào)通路：IP3（1,4,5-三磷酸肌醇），親水，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放三磷酸肌醇），親水，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，通過(guò)結(jié)合通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白產(chǎn)生效應(yīng)。產(chǎn)生效應(yīng)。DAG（1

15、,2-二酰甘油二酰甘油），），疏水，激活蛋白激酶疏水，激活蛋白激酶C（PKC），活化的活化的PKC調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。2. 酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)l 受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（RTKs)多為單體跨膜蛋白多為單體跨膜蛋白u(yù)二聚化二聚化是受體激活的普遍機(jī)制是受體激活的普遍機(jī)制自磷酸化自磷酸化配體：多種生長(zhǎng)因子配體：多種生長(zhǎng)因子、胰島素等胰島素等控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化（1）Ras-MAPK信號(hào)通路信號(hào)通路l Ras是是單體單體GTP結(jié)合結(jié)合蛋白蛋白（分子開(kāi)關(guān)）（分子開(kāi)關(guān)）l 通過(guò)接頭蛋白通過(guò)接頭蛋白GRB2和和Ras-GEF和受體聯(lián)系和受體聯(lián)系l 激活

16、激活MAPK磷酸化磷酸化級(jí)聯(lián)級(jí)聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)（2）PI3K-PKB（Akt）信號(hào)通路）信號(hào)通路l PI3K:磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域l PKB/Akt：蛋白激酶：蛋白激酶PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域l 防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)葡萄糖攝取與儲(chǔ)存防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)葡萄糖攝取與儲(chǔ)存TGF-Smad信號(hào)通路信號(hào)通路Clicker Question 16-1A loss-of-function mutation in the type I TGFb receptor is found in about 25% of colon cancers. A drug that has which of t

17、he following effects might counteract this mutation?A)B)C)E)D)loss of type II TGFb receptor functionconstitutive activation of type II TGFb receptorloss of Smad3 functionloss of Smad 4 functionconstitutive activation of Smad3Clicker Question 15-4Which of the following mutations to the Ga protein cou

18、ld render a G protein-coupled receptor signaling pathway constitutively active?A)B)D)E)Ga cannot bind GbgGa cannot hydrolyze GTPC)Ga protein cannot bind GDPGa protein cannot release GDPGa protein cannot bind GTPl信號(hào)通路的收斂性和發(fā)散性信號(hào)通路的收斂性和發(fā)散性不同受體收斂成激活共同的效應(yīng)器不同受體收斂成激活共同的效應(yīng)器同一類受體激活多種信號(hào)途徑同一類受體激活多種信號(hào)途徑3. 信號(hào)的整合

19、與控制信號(hào)的整合與控制蛋白激酶網(wǎng)絡(luò)的交叉通話蛋白激酶網(wǎng)絡(luò)的交叉通話受體脫敏受體脫敏l 受體失活受體失活受體磷酸化受體磷酸化-arrestin的作用的作用l 受體沒(méi)收受體沒(méi)收l(shuí) 受體下調(diào)受體下調(diào)l 信號(hào)分子失活信號(hào)分子失活l 抑制性蛋白產(chǎn)生抑制性蛋白產(chǎn)生Clicker Question 15-5Which of the following steps in an intracellular signaling pathway amplifies the signal?A)B)D)E)binding of ligand to receptorsynthesis of a secondary mes

20、sengerC)activation of a protein kinasereceptor desensitizationreceptor activation of a G proteinChemotaxis of Dictyostelium腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶l 12次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，2個(gè)胞質(zhì)側(cè)催化結(jié)構(gòu)域，個(gè)胞質(zhì)側(cè)催化結(jié)構(gòu)域，2個(gè)膜整個(gè)膜整合結(jié)構(gòu)域合結(jié)構(gòu)域cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶Al X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-?l 細(xì)胞特異性的細(xì)胞特異性的PKA及其底物及其底物cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）RTK-Ras信號(hào)通路信號(hào)通路