《《細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)》PPT課件》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《《細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)》PPT課件（90頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo),第 十 五 章,Cell Communication and Signal Transduction,The biochemistry and molecular biology department of CMU,單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng),多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動。,外界環(huán)境變化時,細(xì)胞信息傳遞方式, 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸, 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。,跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體

2、對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,第 一 節(jié) 信 息 物 質(zhì),Signal Molecules,一、細(xì)胞間信息物質(zhì)（extracellular signal molecules）,是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,細(xì)胞間信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì) * 蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等） * 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(synaptic signal),特點：

3、 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌； 通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞； 作用時間較短。,例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,根據(jù)分泌方式的分類,（二） 內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(endocrine signal),特點： 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ； 通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ； 大多數(shù)作用時間較長。,例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,（三）局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(paracrine signal,特點： 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞； 一般作用時間較短。,例如：生長因子、前列腺素等。,（四）氣體信號,例如： * NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸

4、的胍基而產(chǎn)生NO。 *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO。,,,,GAS MOLECULE,其他,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrine signal)。,有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。,二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),(intracellular signal molecules) 第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。,細(xì)胞內(nèi)信息分子化學(xué)本質(zhì)：,無機(jī)離子：如 Ca2+,脂類衍生物：如DAG、Cer,糖類衍生物：如IP3,核苷酸：如cAMP、cGMP,信號蛋白分子：如Ras、Raf,第三信使(thi

5、rd messenger),負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為核信使。,在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。,第二信使(secondary messenger),細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑,,第 二 節(jié) 受 體,Receptor,能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。,受體：,是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。,一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能,是存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。,（一）膜受體(membrane receptor),1.

6、環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道,神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合后，可使離子通道打開或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。,,,乙酰膽堿受體,,,2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor),,,,, G蛋白 是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding protein）的簡稱。,是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、 三個亞基組成。,G蛋白有兩種構(gòu)象,,,,活化型,非活化型,,,,G蛋白由三個亞基組成： G：有GTP或GDP結(jié)合位點、GTP酶活性、ADP核糖

7、基化位點及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點等。 G與G 結(jié)合緊密。,,R,,,,H,AC,GDP,GTP,,,AC,ATP,cAMP,G蛋白的種類及功能,兩種G蛋白的作用,G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑,,酶,,第二信使,,蛋白激酶,,酶或其他功能蛋白磷酸化,生物學(xué)效應(yīng),,3. 單個跨膜螺旋受體,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受體型（催化型受體）,非酪氨酸蛋白激酶受體型,轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor ，TGF）受體,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體 表皮生長因子受體。,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出

8、酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型,自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。,該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。,,,非酪氨酸蛋白激酶受體型,TPK受體的下游分子常含有,SH2結(jié)構(gòu)域(Scr homology 2 domain) 與原癌基因scr編碼的2結(jié)構(gòu)域同源的結(jié)構(gòu)域。此結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合。 SH3結(jié)構(gòu)域 能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合。,

9、PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結(jié)合； 能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合； 還能與帶電的磷脂結(jié)合。,TGF的型和型受體,轉(zhuǎn)化生長因子受體,4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體,（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor),位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。 胞內(nèi)受體通常為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。,,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能,,DNA結(jié)合區(qū),位于中部，含有

10、鋅指結(jié)構(gòu),激素結(jié)合區(qū),位于C端，結(jié)合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,,,鉸鏈區(qū),含有核定位信號,,二、受體作用的特點,1. 高度專一性,2. 高度親和力,3. 可飽和性,5. 特定的作用模式,4. 可逆性,配體受體結(jié)合曲線,三、受體活性的調(diào)節(jié),1. 磷酸化與脫磷酸化作用 2. 膜磷脂的代謝的影響 3. 酶促水解作用 4. 蛋白的調(diào)節(jié),第 三 節(jié),信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,Signal Transduction Pathway,一、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo),cAMP- 蛋白激酶途徑, Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑,cGMP- 蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子 B途徑,TGF

11、-途徑,（一）cAMP - 蛋白激酶途徑,,胞外信號,受體,,G蛋白,,AC,cAMP,PKA,蛋白質(zhì)磷酸化,生物學(xué)效應(yīng),,,,,1. cAMP 的合成與分解,,,,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC),,,2cAMP的作用機(jī)理,激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）,3PKA的作用, 對代謝的調(diào)節(jié)作用,通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。,,腎上腺素對糖原磷酸化酶的調(diào)節(jié)作用,受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(c

12、AMP response element , CRE)。 可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,(2) 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,,,DNA,CREB,PKA,,,Transcription,,mRNA,CREB,PKA,,（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑,配體,,受體,,PLC,,PIP2,,,IP3,,Ca2,PKC,DAG,,,G蛋白,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,酶或功能蛋白磷酸化,,生物學(xué)效應(yīng),,(1) IP3和DAG的生物合成和功能,,,,IP3,DAG,PI

13、P2,PLC,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放, 調(diào)節(jié)基因表達(dá) PKC 對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。,（2） PKC的生理功能, 調(diào)節(jié)代謝 活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。 靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,,,,,,,AP-1,PKC對基因的活化,2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑,,,,,,,,,,鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM) 為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合后可激活CaM激酶，再磷酸化多

14、種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。,CaM,CaM與靶蛋白結(jié)合,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,,,,,,ANP,NO, CO,可溶性 GC,PKG,cGMP,受體型 GC,,,cGMP的合成和降解,,GTP,GC,cGMP,PDE,Ca2+ /Mg2+,5- GMP,,,PPi,H2O,,,,使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。 生物學(xué)效應(yīng) ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。 NO：松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。,PKG的功能,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶分類,受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上） 如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fms等）編碼的受體,

15、非受體型TPK（位于胞漿） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK,,1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑,,,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 結(jié)構(gòu)域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,SOS (son of sevenless) 一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP 與GDP的交換。,Ras蛋白 原癌基因產(chǎn)物，類似

16、于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。,Raf蛋白 具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性。,MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,2. JAKs-STAT途徑,* JAKs (Janus kinases) * 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),配體,非催化性受體,,,JAKs,STAT,基因的轉(zhuǎn)錄,,,,,,,,,（五）核因子B途徑,核因子B

17、 (nuclear factor- B, NF- B),NF- B的激活過程示意圖,,該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。,（六）TGF-途徑,二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,胞內(nèi)受體 核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體 配體 類固醇激素 甲狀腺激素,胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程,,信息傳遞的交叉聯(lián)系,第 四 節(jié),Cross Talk of Signal Transduction Pathways,1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑 2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用 3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑,,第 五 節(jié),信息傳遞與疾病,Signal Transduction and Diseases,* 家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷,* 非胰島素依賴型糖尿?。? 胰島素受體減少或功能障礙,* 其他: 如霍亂和百日咳 的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān),