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1、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,機體的生命過程十分復(fù)雜,通過細胞間通訊和細胞內(nèi)信息傳遞來調(diào)控。受體、能接受信號的其他成分和細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。 細胞通訊(cell communication):指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。 細胞通訊主要有三種方式: 1 細胞間隙連接 2 膜表面分子接觸通訊 3 化學(xué)通訊,細胞通過受體或接受信號的分子感受胞外信息,經(jīng)復(fù)雜的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的信息轉(zhuǎn)換而影響細胞的生物學(xué)功能,這一過程稱為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellular signal transduction)。這是細胞對外界刺激做出應(yīng)
2、答的基本生物學(xué)方式。,肽類激素、生長因子、前列腺素不能穿過細胞膜,通過與膜表面的特殊受體結(jié)合,激活細胞內(nèi)信息分子,經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的聯(lián)級反應(yīng)將細胞外信息傳遞至胞漿或核內(nèi),調(diào)節(jié)靶細胞功能的過程稱為跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(transmembrane signal transduction)。 類固醇激素和甲狀腺素能穿過細胞膜,與位于胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合,激活的受體作為轉(zhuǎn)錄因子,改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,從而誘發(fā)細胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。,細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑 一、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細胞信號途徑 G蛋白是指與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族,由 、和亞基組成,亞基又可分為Gs、Gi、Gq和G12四
3、個亞家族。與G蛋白結(jié)合的受體稱為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),介導(dǎo)了多種細胞信號途徑。,(一)腺苷酸環(huán)化酶途徑 在腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase, AC)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與兩種作用相反的G蛋白Gs與Gi(Gs和Gi)耦聯(lián)。 G蛋白通過加強或抑制AC活性來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP濃度,進而影響細胞的功能。 ATP cAMP 1、AC 抑制:2腎上腺素能受體、M2膽堿能受體、血管緊張素受體與Gi耦聯(lián),受體激活可通過Gi抑制AC活性,cAMP的生成。,,AC,1 受體、內(nèi)皮素受體、Ang受體等激活可通過Gq激活細胞膜上的磷脂酶C (PLC),催
4、化細胞膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG或DAG)。,(二) 磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,1、IP3 、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑 IP3 促進肌漿網(wǎng)Ca2+釋放啟動多種細胞反應(yīng)(促進胰島細胞釋放胰島素;與心肌和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合,觸發(fā)肌肉收縮。 Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶活性磷酸化多種靶蛋白產(chǎn)生生物學(xué)作用。,2、DG-PKC途徑 DG與Ca2+能協(xié)同促進蛋白激酶C (protein kinase, PKC)活化。 激活的PKC 促進細胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化增加外流。 激活的PKC磷酸化AP-1和
5、NF-B 促進靶基因轉(zhuǎn)錄細胞增殖與肥大。,二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑 受體酪氨酸蛋白激酶( tyrosine protein kinase, TPK/PTK)是跨膜受體組成的超家族,共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有TPK,配體主要為生長因子。EGF 、PDGF等與受體胞外區(qū)結(jié)合后,受體發(fā)生二聚化并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化,使TPK活化。,(二)非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細胞因子IL、IFN及EPO等的膜受體本身無蛋白激酶活性,其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由非受體TPK介導(dǎo)。 以IFN為例說明其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 IFN與受體結(jié)合受體二聚化受體胞內(nèi)區(qū)與胞漿中
6、JAK激酶(非受體TPK )結(jié)合并使其磷酸化與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)結(jié)合STAT磷酸化并形成二聚體入細胞核與DNA啟動子結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄促進多種蛋白質(zhì)的合成增強細胞抗病毒感染的能力。,三、鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase, GC)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi),一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞漿可溶性GC,心鈉素及腦鈉素激活膜顆粒性GC,使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP,使cGMP生成增加,從而激活蛋白激酶G(PKG), PKG磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用(使血管擴張等)。,GTP NO GC GC細胞因子 cGM
7、PPKG 血管擴張,四、核受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體分布于胞漿或核內(nèi),本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子,在核內(nèi)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄,故統(tǒng)稱為核受體(nuclear receptor)。 按核受體的結(jié)構(gòu)與功能分為:,(一)類固醇激素受體家族:包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。類固醇激素受體位于胞漿(除雌激素受體位于核內(nèi)) ,與熱休克蛋白(HSP)結(jié)合存在,無活性。配體與受體的結(jié)合使受體與HSP解離而活化,形成二聚體后轉(zhuǎn)入細胞核,與DNA上的激素反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合,增強或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。,(二)甲狀腺素受體家族:包括甲狀腺素、維生素D和維甲酸受體等。此類受體位
8、于核內(nèi),不與HSP結(jié)合,多以同源或異源二聚體的形式與DNA或其他蛋白質(zhì)結(jié)合,配體入核與受體結(jié)合后,激活受體并經(jīng)HRE調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,受體異常與疾病 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個環(huán)節(jié)障礙可引起疾病的發(fā)生;而某種疾病或病理過程可以繼發(fā)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變,從而又促進疾病的進一步發(fā)展。 疾病時的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異??缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個環(huán)節(jié)。,因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變,使之不能介導(dǎo)配體應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 受體異??杀憩F(xiàn)為受體下調(diào)或減敏,前者指受體數(shù)量減少,后者指受體對配體刺激的反應(yīng)性減弱。受體異常亦可表現(xiàn)為受體上調(diào)或增敏,使靶細胞對配
9、體的反應(yīng)過度。受體異??蓪?dǎo)致細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。,一、遺傳性受體病 由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病稱為遺傳性受體病。 (一)家族性高膽固醇血癥 LDL受體位于細胞膜表面,能和血漿中富含膽固醇的LDL顆粒特異地結(jié)合,并內(nèi)吞入細胞,在溶酶體內(nèi)降解并釋出膽固醇,以滿足細胞在生長、發(fā)育及合成某些生物活性物質(zhì)時的需要,并可防止膽固醇堆積于血漿中。,(二)胰島素受體(IR)病 人IR 為22四聚體。亞基位于細胞外,是識別和結(jié)合胰島素的部位;亞基橫穿質(zhì)膜,具有TPK活性區(qū)及自身磷酸化位點。受體與胰島素結(jié)合后,催化受體TPK的Tyr磷酸化而激活,啟動級聯(lián)反應(yīng)。IR基因位于
10、第19號染色體短臂遠端。 胰島素受體病臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥及高血糖癥。IR異常類型有:受體合成減少、 IR向細胞膜的插入過程障礙、受體與胰島素結(jié)合的親和力降低、受體的TPK活性降低、受體再利用障礙。,二、自身免疫性受體病 (一)重癥肌無力 煙堿型乙酰膽堿受體(n-AchR)位于骨骼肌的運動終板,由4種亞基構(gòu)成異五聚體(2),亞基各自往返穿過細胞膜5 次,共同構(gòu)成離子通道,其配體結(jié)合點位于兩個亞基上。 當(dāng)神經(jīng)沖動到達神經(jīng)-肌肉接頭時神經(jīng)末梢釋放Ach,與肌細胞的n-AchR結(jié)合,使受體變構(gòu),離子通道開放,Na+內(nèi)流,形成動作電位。然后Ach很快被膽堿酯酶分解,受體恢復(fù)原狀,離子通道關(guān)閉。,(二)自身免疫性甲狀腺病 自身免疫性甲狀腺病有Graves病(毒性甲狀腺腫)及橋本病(慢性淋巴細胞性甲狀腺炎)兩種,前者表現(xiàn)為甲亢,后者表現(xiàn)為甲低,90%的Graves病和部分橋本病的發(fā)病與促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體的生成有關(guān)。這些抗體有:甲狀腺刺激抗體、甲狀腺生長刺激免疫球蛋白和阻斷型抗體。一般而言,前兩者引起Graves病,后者引起橋本病,但某些Graves病,有種抗體并存現(xiàn)象。,