痛覺及其 調節(jié)機制 神經生物學系 一、概 念 n疼痛：是一種與組織損傷或潛在的損傷相關 的不愉快的主觀感覺和情感體驗。 n傷害性感受：傷害性刺激激活了傷害性感受 器所引起的信息在中樞神經系統(tǒng)的反應，表 示組織損傷的信息。 n痛覺：是一種令人討厭的包含性質和程度各 不相同的復合感覺，并往往與自主神經活動 、運動反射、心理和情緒反應交織在一起。 與其他軀體感覺最大的不同痛覺沒有或很難 產生適應。 按疼痛 的 部位 性質 起因 時程 急性痛 （生理性痛） 分為 慢性痛 （病理性痛） 炎癥痛 慢性痛按病因 神經病理痛 它們是周圍組織和神經受 到損傷引起的一系列病 理表現，在軀體和內臟 組織均可產生。 病 理 變 化 自發(fā)性疼痛（spontaneous pain）：沒 有傷害性刺激的存在，局部產生疼痛； 繼發(fā)性疼痛(secondary pain) ：對短 暫的傷害性刺激產生較長時間的疼痛反 應； 觸誘發(fā)痛(allodynia) ：非傷害性刺激 引起疼痛反應； 痛覺過敏 (hyperalgesia)：傷害性刺 激產生的痛反應增強； 繼發(fā)性痛過敏 (ongoing pain secondary hyperalgesia) 痛覺過敏擴 大到未受損傷的組織。這種疼痛一般不 會自行消失，臨床治療也非常困難 DRG 二、疼痛的外周徑路 流 程 圖 傷害性刺激 局部組織損傷 直接溢出 致痛物質釋放 溢出酶合成與白細胞游走帶入 傷害性感受器自身釋放 感受器活動 痛傳入纖維傳入 脊髓背角 三、傷害性感受器 概 念 n背根神經節(jié)和三叉神經節(jié)中感受和 傳遞傷害性沖動的初級感覺神經元 的外周部分，稱傷害性感受器。 n它是沒有特化的游離神經末梢，廣 泛分布在皮膚、肌肉、關節(jié)和內臟 器官。 n不同組織的傷害性感受器在結構上 沒有明顯不同，但反應特性很不一 樣。 三、傷害性感受器 分類與特征 根據傳入纖維的直徑 n由細的有髓鞘A傳入纖維的 “A傷害性感受器”傳導刺痛； n由無髓鞘傳入纖維的“C傷害 性感受器”傳導灼痛 三、傷害性感受器 分類與特征 對傷害性刺激反應的性質 n對高閾值機械刺激產生反應的“A傷害性機械 感受器”，又稱為“高閾值機械感受器（HTM ）” n對傷害性機械和熱刺激均產生反應的“A傷害 性多覺感受器”。 n動物的大多數C傷害性感受器屬于多覺性的， 叫作“C多覺傷害性感受器（C-PMN）”， n只對強機械刺激起反應的“C傷害性機械感受 器”，而在人類皮膚中只有“C傷害性機械感 受器”。 三、傷害性感受器 分類與特征 近發(fā)現在生理狀態(tài)下，有一定數量 的C纖維對常規(guī)的傷害性刺激并不 反應，而在組織有炎癥時，才對 傷害性刺激產生強烈的持續(xù)性反 應。因而把這類新異的C傷害性感 受器稱之謂“寂靜（Silent）傷 害性感受器”或“睡眠（ sleeping）傷害性感受器”， 或 “機械不敏感傳入”。 DRG 四、外周致痛物質 流 程 圖 傷害性刺激 局部組織損傷 直接溢出 致痛物質釋放 溢出酶合成與白細胞游走帶入 傷害性感受器自身釋放 感受器活動 痛傳入纖維傳入 脊髓背角 四、外周致痛物質 直接從損傷細胞溢出 nK+、H+、ATP、 ACh、5-HT、組織 胺等 n外源施加這些物 質能使傷害性感 受器發(fā)放增加 n人體皮下注射能 引起疼痛 四、外周致痛物質 在局部由酶合成 n損傷的細胞釋 放酶（或血漿 蛋白及白細胞 帶入）， n產生BK、PGE2 、白細胞三烯 等 四、外周致痛物質 傷害性感受器釋放 nSP釋放到組織間 液，刺激肥大細 胞，釋放組織胺 ；作用于傷害性 感受器； nSP與組織胺刺激 血管舒張，產生 局部水腫； 四、外周致痛物質 外周組織的致痛因子和調制因子 致痛物質來源對初級傳入的影響 K+損傷細 胞激 活 Ach損傷細 胞激 活 ATP損傷細 胞激 活 5-HT血小板/色氨酸羥化酶激 活 BK血漿激肽原/激肽釋 放酶激 活 組織 胺肥大細胞激 活 PG花生四烯酸代謝物降低閾值 白細胞素花生四烯酸代謝物降低閾值 SP初級傳 入末梢降低閾值 四、外周致痛物質 非神經釋放的致痛因子 前列腺素（PGs）： 花生四烯酸 PGE2 環(huán)氧酶 - 阿斯匹林 神經末梢 SP釋放 痛的脊髓機制 脊 髓 結 構 痛的脊髓機制 纖維的分布 III A纖維 IV V I A纖維 V X n傷害性C纖維 II n低閾值機械感受器C 纖維 IIi n內臟傳入 I IIo V X n肌肉傳入 I V 痛的脊髓機制 脊髓背角神經元 投射神經元 n非傷害性神經元 n特異傷害性感受 神經元 n非特異傷害性感 受神經元 中間神經元 n興奮性中間 神經元 n抑制性中間 神經元 傷害性感受神經元 非特異性特異性 分 布IV、V、VI，I、V 激 活多種刺激，反應性依 賴刺激強度 A 、C的傳入 感受野變異大，感受野小，很 少自發(fā)放電 特 性兩串反應：A-早反應 ，C-遲反應 Wind-up 反應閾值低， 可出現敏感化 作 用分辨痛強度分辨空間定位 、感覺性質 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入遞質(SP) P物質及其受體 nSP是速激肽家族一員，11肽組成 家族成員 受體 SP NK-1 NKA NK-2 NKB NK-3 神經肽K 神經肽r SP GLu 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 nNO的調制作用 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 nCGRP的調制作用 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 阿黑皮素系統(tǒng) 內阿片肽 腦啡肽系統(tǒng) 強啡肽系統(tǒng) 受體-？（內嗎啡） 受體 受體-腦啡肽 受體-強啡肽 痛的脊髓 機制 傷 害性 初級 傳入 在脊 髓的 調制 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 突觸后抑制 n阿片肽增加背角神經元的鉀 電導，使膜超極化，降低傷 害性感覺傳入引起的背角神 經元的EPSP的幅度。 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 突觸前抑制 n阿片肽通過減少鈣離子內 流使DRG神經元動作電位的 時程變短，對初級傳入末 梢也可產生相似的作用， 使遞質釋放減少。 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 -氨基丁酸（GABA） n新生鼠損毀背根神經節(jié)細纖維后， GABAA、GABAB受體減少20%-40% nIIi層的大多數島細胞（脊髓內的中 間神經元）是GABA能的，它們的軸 突和樹突與C纖維傳入末梢形成軸- 軸型和樹-軸型突觸。 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 n脊髓后角內含有GABAA和 GABAB兩種受體亞型，它 們對DRG初級感覺神經 元的作用機制不同。 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 n突觸前抑制 激活分布在脊髓的GABAA受體， 可使DRG神經元傳入神經末梢Cl- 電導加大，產生去極化。由于這 種分流作用而使傳入沖動的電位 幅度降低，減少遞質釋放，結果 使后角痛敏神經元的活動減弱。 痛的脊髓機制 傷害性初級傳入在脊髓的調制 突觸前抑制 n激活GABAB受體則對后角痛敏神 經元產生長時程的抑制，這是 由于C傳入纖維的電壓依賴性 Ca2+通道關閉，Ca2+電導降低而 K+通透性增強，傳入脈沖的幅 度減小，遞質的釋放減少。 痛的脊髓機制 閘門控制學說（1965） 痛的脊髓機制 閘門控制學說（1965） nA和C傳入均可激活T細胞活動 nA傳入興奮SG細胞，C傳入抑制SG細胞的活 動 n結果是：組織損傷引起C纖維的緊張性活 動使閘門打開，諸如輕揉皮膚等刺激興奮 A纖維傳入，導致SG細胞發(fā)生興奮而關閉 閘門，因而會抑制T細胞的活動，結果達 到減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞，使 疼痛緩解。 痛的脊髓機制 閘門控制學說（1965） n閘門控制學說的核心：脊髓節(jié)段性調 制，其間SG神經元起著關鍵的閘門作 用。 n節(jié)段性調制的神經網絡：由初級傳入 的A和C纖維、背角投射神經元（T細胞 ）和膠質區(qū)抑制性中間神經元（SG細 胞）組成 痛的脊髓機制 閘門控制學說（修正） n“閘門”也受腦干下行沖動的調 制。A傳入激活SG細胞，可通過 突觸前抑制、前饋抑制和直接對 投射細胞的突觸后抑制產生節(jié)段 性調制。模式中，更強調腦對脊 髓的下行控制。 痛的脊髓機制 “Wind up”現象及其機制 “緊發(fā)條”現象： 用興奮C纖維的閾上 強度反復刺激外周初 級感覺神經或末梢， 逐漸出現后角神經元 興奮性增加，后角神 經反應的閾值降低、 反應增大，感受野擴 大等 。 痛覺的傳遞 傷害性信息的上行傳導徑路 痛覺的調制 丘腦是重要的痛整合中樞 n脊髓傷害性傳入沖動到達大腦皮質前的 最重要痛覺整合中樞是丘腦。 n丘腦外側核群神經元編碼外周刺激的部 位、范圍、強度和時間，具有軀體定位 投射關系，司痛覺分辨功能。 n丘腦髓板內核群神經元廣泛投射到大腦 皮質，主要行使痛覺情緒反應功能。