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1、,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),5-,氨基乙酰丙酸,(5-aminolevulinic acid,，簡(jiǎn)稱(chēng),ALA),，是具有多種生物功能的生物活性劑，在醫(yī)藥上它屬第二代光敏劑，可治療多種不同病因的疾?。辉谵r(nóng)牧業(yè)上它有多種不同的用處，它的應(yīng)用范圍越來(lái)越多,倍受人們的重視?，F(xiàn)作如下介紹,:,ALA,在醫(yī)藥上用作光敏劑，通過(guò)光動(dòng)力療法（,PDT,）來(lái)治療多種不同病因的疾病。光動(dòng)力療法,(Photodynamic Therapy,，,PDT),是人們?cè)卺t(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的一種新的治療方法，它是通過(guò)某些光敏物質(zhì),-,通稱(chēng)光敏劑,在進(jìn)入機(jī)體后，光敏劑在

2、生長(zhǎng)旺盛、分裂速度快的異常組織細(xì)胞及某些病菌內(nèi)的聚積濃度遠(yuǎn)大于正常組織細(xì)胞，具有明顯的靶向性。當(dāng)用一定波長(zhǎng)的光進(jìn)行照射時(shí)，光敏劑會(huì)在生物組織內(nèi)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的單態(tài)氧和其他自由基，從而引起細(xì)胞膜、細(xì)胞核和線粒體的損傷，使細(xì)胞壞死、凋亡，而達(dá)到治療疾病的目的。,這種治療方法有兩大特點(diǎn),:,一是在正確的使用方法下,能把病變細(xì)胞和致病菌殺死，而正常組織細(xì)胞幾乎不受損傷,對(duì)皮膚和粘膜部位的疾病在治愈后不留下疤痕；它的另一特點(diǎn)是同一個(gè)藥物能治療多種不同病因的疾病,如,5,氨基乙酰丙酸，外用它能夠治療多種皮膚癌、痤瘡、扁平疣、鮮紅斑痣、銀屑病、尖銳濕疣、老年性黃斑變性、痔瘡、膀胱癌、子宮內(nèi)

3、膜移位、宮頸糜爛、口腔粘膜疣狀增生及某些難以治療的皮膚病毒感染等；在美容方面可用于光子嫩膚、光子美白和祛皺祛斑；口服可治療乳腺癌、上消化道癌、直腸癌、腦膠質(zhì)瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及防止血管形成術(shù)后的再度狹窄。,一,.ALA,生物功能及特性,:ALA,是一個(gè)具有多種生物活性功能的物質(zhì)，它在人、植物、動(dòng)物和微生物等多種生物體的生命活動(dòng)中所不可缺少的物質(zhì)。,ALA,在上述生物體內(nèi)所起的作用，可以通過(guò)下圖來(lái)表達(dá)：,在正常情況下，,ALA,是由生物體自行合成的一個(gè)體內(nèi)固有的物質(zhì)，在人及動(dòng)物體內(nèi)是由甘氨酸、琥珀酸和輔酶,A,在,ALA,合成酶的促使下而合成的。在一系列酶促反應(yīng)下，,ALA,代謝途徑是：,AL

4、A,膽色素原尿卟啉原,（六氫尿卟啉）糞卟啉原原卟啉原,原卟啉,血紅素。在植物體內(nèi)，沿下述路線運(yùn)行：谷氨酸,ALA,尿卟啉原原卟啉,葉綠素。,血紅素和葉綠素分別是動(dòng)植物生命活動(dòng)的重要物質(zhì)，都是由,ALA,來(lái)合成的，可見(jiàn),ALA,對(duì)生命體的重大意義。在生物合成血紅素和葉綠素的過(guò)程中，都必需先經(jīng)過(guò)合成原卟啉,IX,，這是一個(gè)光敏物質(zhì)。在某些微生物（細(xì)菌）內(nèi)除生成原卟啉,IX,外，還生成尿卟啉、糞卟啉，也是屬卟啉類(lèi)的光敏物質(zhì)。,在正常情況下,生物體靠自身的反饋機(jī)制,自身合成,ALA,的速度,(,即第一限速反應(yīng),),跟原卟啉,生成血紅素,(,或葉綠素,),的速度,(,即第二限速反應(yīng),),是一致的,不會(huì)有

5、多余的原卟啉,有光照也不會(huì)產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)有外源性的,ALA,給入時(shí)，第一限速反應(yīng)被沖破，外界擁進(jìn)來(lái)的大量的,ALA,會(huì)很快變?yōu)樵策?，在細(xì)菌內(nèi)除原卟啉,外還會(huì)產(chǎn)生尿卟啉、糞卟啉等，這時(shí)如有適當(dāng)波長(zhǎng)的光照射時(shí)，這些光敏物質(zhì)就會(huì)在生物體內(nèi)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，釋放出單生態(tài)的氧和一些自由基等細(xì)胞毒性物質(zhì),而使細(xì)胞壞死，凋亡。,利用,ALA,在生物體內(nèi)的上述代謝特性，給于生物體,(,包括人、動(dòng)物、植物和微生物,),不同劑量的外源性,ALA,，生物體會(huì)產(chǎn)生不同的效果,:,適當(dāng)?shù)牡蛣┝靠纱龠M(jìn)細(xì)胞的代謝功能、增強(qiáng)生物細(xì)胞的活力；高劑量并有一定波長(zhǎng)的光能激發(fā)時(shí),就會(huì)殺死生物細(xì)胞。這是,ALA,有著廣泛用途的主

6、要因素。,二,ALA-PDT,治療痤瘡的作用機(jī)理,:,1,痤瘡的病因及目前常規(guī)的治療方法,:,痤瘡的病因主要有以下三個(gè)方面：,（,1,）,皮脂腺功能亢進(jìn)。皮脂腺的發(fā)育和分泌受雄激素的支配，青春期時(shí)雄激素分泌旺盛使皮脂腺增大，引起皮脂分泌增多。另外，飲食不當(dāng)也可促進(jìn)皮脂腺異常分泌。,（,2,）,毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度，皮脂分泌排泄不暢。痤瘡患者的毛囊上角化異常，上皮細(xì)胞不能正常脫落，使毛囊口變小，皮脂堵塞在毛囊內(nèi)，淤積在毛囊口，形成粉刺。,（,3,）微生物的異常生長(zhǎng)。皮脂分泌旺盛，如果排泄不通暢，造就了病菌生長(zhǎng)繁殖環(huán)境，滋生丙酸桿菌屬痤瘡菌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)痤瘡桿菌）、葡萄球菌、毛囊蟲(chóng)（俗稱(chēng),“,螨蟲(chóng),

7、”,）等痤瘡的病原微生物。毛囊內(nèi)的微生物及其代謝產(chǎn)物都可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫化膿等現(xiàn)象。,針對(duì)痤瘡的病因，常規(guī)的治療方法是：,（,1,）內(nèi)服或外用抗生素以殺滅致病菌：如四環(huán)素、美滿霉素、強(qiáng)力霉素、紅霉素等，因痤瘡桿菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，其治療效果越來(lái)越不令人滿意。,（,2,）異維,A,酸（,isotretinoin,）：異維,A,酸對(duì)皮脂腺的分泌和痤瘡桿菌有較強(qiáng)的抑制作用。但服藥后可出現(xiàn)口唇干燥、皮膚脫屑、脫發(fā)、血脂升高等副反應(yīng)。本藥有致畸作用，不適于育齡期,（,3,）皮質(zhì)類(lèi)固醇激素：如曲安西龍混懸液、潑尼龍男女服用。混懸液，也可用長(zhǎng)效皮質(zhì)激素制劑。激素類(lèi)藥物雖然有很強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的作用，

8、但副作用亦較多。,（,4,）內(nèi)分泌療法：皮脂腺的發(fā)育受雄激素支配，因此具有拮抗雄性激素作用的藥物對(duì)痤瘡具有治療作用。但該療法可引起內(nèi)分泌的紊亂，因此一般不主張使用。,（,5,）物理治療：液氮冷凍噴霧法或點(diǎn)涂，適用于結(jié)節(jié)性或囊腫性痤瘡，但易留下疤痕。,（,6,）中醫(yī)治療：中醫(yī)稱(chēng)本病為,“,肺風(fēng)粉刺,”,，治則宜宣肺清熱，可內(nèi)服枇杷清肺飲（黨參、枇杷葉、黃連、桑白皮、黃柏、甘草），外用顛倒散（大黃、硫磺），但作用緩慢，效果不理想。,2,ALA,PDT,法治療痤瘡的作用機(jī)理,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì),ALA,PDT,法治療尋常痤瘡的作用機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)深入的研究，針對(duì)尋常痤瘡的發(fā)病原因，本療法通過(guò)抑制皮脂腺過(guò)度分

9、泌、抑制毛囊口上皮角化亢進(jìn)、打通堵塞的毛囊孔和殺死毛囊內(nèi)的致病菌等而取得顯著的療效?，F(xiàn)綜述如下：,（,1,）,ALA,PDT,對(duì)毛囊皮脂腺分泌有明顯的抑制作用,另?yè)?jù),Mee Sook Jun,等人報(bào)道，,ALA,在人的離體毛囊皮脂腺單位中引起的原卟啉,IX,主要表達(dá)在皮脂細(xì)胞內(nèi)。從頭皮移植術(shù)病人取得有毛的頭皮部位樣本，顯微解剖后將所有細(xì)胞培養(yǎng)，各種細(xì)胞的,PpIX,含量按每,g,細(xì)胞蛋白質(zhì)中含,PpIX,的量進(jìn)行計(jì)算，用分光光度計(jì)測(cè)定并與,PpIX,的標(biāo)準(zhǔn)曲線作比較；用,Bio-Rad,蛋白質(zhì)測(cè)定法測(cè)定細(xì)胞蛋白質(zhì)含量。結(jié)果：所得細(xì)胞,PpIX,含量,(Fig.1A),在真皮乳頭細(xì)胞、表皮角化細(xì)

10、胞、外根鞘細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、皮脂細(xì)胞中依次遞增，平均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為,21922.6,42288.6,45731.2,57015.8,67929.7(ng/,g,蛋白質(zhì),),。在受試細(xì)胞中,皮脂細(xì)胞中的,PpIX,含量最高，是真皮乳頭細(xì)胞的三倍多。但表皮角化細(xì)胞和外根鞘毛囊角化細(xì)胞之間沒(méi)有明顯差別。,Fig.1,人體毛囊皮脂腺細(xì)胞中,ALA,引起的細(xì)胞,PpIX,含量（,A,）和皮脂細(xì)胞中,PpIX,在細(xì)胞內(nèi)的位置（,B-D,）,（,A,）全部細(xì)胞用,100,g/mlALA,處理,48,小時(shí)，細(xì)胞,PpIX,含量以,PpIX/,g,細(xì)胞蛋白質(zhì)的,ng,來(lái)表示。,Sebocyte,皮脂細(xì)胞,;

11、ORS,外根鞘細(xì)胞；,DP,真皮乳頭細(xì)胞；,EK,表皮角化細(xì)胞；,FB,纖維原細(xì)胞。（,B-D,）,(B),對(duì)照皮脂細(xì)胞；,(C),用,50,g/mlALA,處理,48,小時(shí)的皮脂細(xì)胞；,(D),次級(jí)培養(yǎng)的皮脂細(xì)胞。,低溫切片中,PpIX,的熒光圖象顯示了,PpIX,在離體毛囊皮脂腺單位中的位置，在用,ALA,培養(yǎng),6,小時(shí)的毛囊皮脂單位中，只有皮脂腺周?chē)鷧^(qū)域,PpIX,的表達(dá)最明顯，而對(duì)照樣品未見(jiàn),PpIX,（,Fig.2A,和,B,）。在用,ALA,處理,24,小時(shí)的單元中（,Fig.2E,），全部毛囊皮脂腺單位，包括皮脂腺，毛囊和表皮，都有明顯的,PpIX,表達(dá)。在毛球基質(zhì)和外根鞘細(xì)胞中

12、都測(cè)得強(qiáng)的表達(dá)，毛囊皮脂腺單位的真皮乳頭細(xì)胞中觀察到的,PpIX,表達(dá)較弱。皮膚纖維原細(xì)胞沒(méi)有表達(dá)。綜上結(jié)果，,PpIX,表達(dá)的位置和密度與每一份毛囊皮脂腺單位中細(xì)胞密度及增殖活性有很大關(guān)系。見(jiàn),H&E,染色和,Ki-67,測(cè)定（,Fig.2F,和,G,）。,Fig.2 PpIX,在離體人毛囊皮脂單位中的位置。,（,A,）對(duì)照樣本；（,B,）用,1mg/mlALA,培養(yǎng),6,小時(shí)；（,C,）,6,小時(shí),ALA,培養(yǎng)后再在沒(méi)有,ALA,的培養(yǎng)基中培養(yǎng),24,小時(shí)；（,D,）,6,小時(shí),ALA,培養(yǎng)后再在沒(méi)有,ALA,的培養(yǎng)基中培養(yǎng),48,小時(shí)；（,E,）用,1mg/mlALA,培養(yǎng),24h,（,

13、F,）,H&E,染色；（,G,）,Ki-67,增殖測(cè)定。（,a,，,a-1,）表皮角化細(xì)胞；（,b,，,b-1,）皮脂腺；（,c,，,c-1,）毛外根鞘角化細(xì)胞；（,d,，,d-1,）在毛球中的真皮乳頭,T,和基質(zhì)細(xì)胞；（,e,）真皮纖維原細(xì)胞。在（,G,）上的綠點(diǎn)標(biāo)記（白色箭頭）表示增生擴(kuò)散細(xì)胞。,本研究證明，人的離體毛囊皮脂腺細(xì)胞用,ALA,處理后，產(chǎn)生明顯的原卟啉,IX,，皮脂腺周?chē)鷧^(qū)域,PpIX,的表達(dá)最明顯，親脂性的,PpIX,容易在皮脂腺中油脂充足的環(huán)境中聚積。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)局部用,ALA,會(huì)導(dǎo)致,PpIX,在皮脂腺中優(yōu)先聚積，當(dāng)光照時(shí)就會(huì)產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)損傷皮脂細(xì)胞減少皮脂分泌。,(2

14、).,對(duì)毛囊皮脂腺過(guò)度角質(zhì)化的作用：,毛囊皮脂腺過(guò)度角質(zhì)化、皮脂分泌旺盛及痤瘡桿菌的侵害是尋常痤瘡的主要發(fā)病機(jī)理。我們給家兔耳外涂抹煤焦油，使其毛孔擴(kuò)張、毛囊口部位角化過(guò)度、皮損略突于皮面，似痤瘡樣。病理檢查可見(jiàn)角質(zhì)層增厚，呈明顯角化過(guò)度及角化不全，皮脂腺毛囊口部位有由皮脂、角化細(xì)胞及角化不全細(xì)胞組成的栓塞物。以此為動(dòng)物痤瘡模型，進(jìn)行,ALA-PDT,治療試驗(yàn)。,由于局部用,ALA,后，皮膚角化細(xì)胞及皮脂腺吸收了外源性,ALA,，在體內(nèi)產(chǎn)生原卟啉,IX,，經(jīng)波長(zhǎng)為,632nm,、劑量為,150J/c,的光照，皮膚角化細(xì)胞及皮脂細(xì)胞被滅活。病理切片可見(jiàn)，表皮增厚明顯減輕，毛囊口堵塞程度減輕，其內(nèi)

15、角化物質(zhì)減少，部分已接近正常組織。按組織學(xué)判定級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)，屬,0-1,級(jí)；,ALA-PDT,法優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥克林霉素甲硝唑搽劑的療效。與對(duì)照組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（,P0.01,）,（,3,）,ALA,PDT,對(duì)毛囊內(nèi)微生物的滅活作用,在,405nm,激發(fā)時(shí)卟啉的特征發(fā)射峰為,612nm,。用高效液相分析痤瘡桿菌的卟啉含量，顯示痤瘡桿菌產(chǎn)生的卟啉主要是糞卟啉（見(jiàn),Fig3,中的上圖）。細(xì)菌內(nèi)產(chǎn)生的卟啉保留時(shí)間是,12,分鐘與標(biāo)準(zhǔn)盒中糞卟啉的保留時(shí)間一致。加入,100,g/ml ALA,，使糞卟啉在,24,小時(shí)培養(yǎng)菌中明顯增加（,Fig3,中的下圖）。兩個(gè)案例中的卟啉都是從相同數(shù)目的細(xì)菌中提取的。,

16、Fig3.,從,P.,痤瘡菌中萃取的卟啉的,HPLC,（上圖），和用含,100g/mlALA,培養(yǎng)的培養(yǎng)物中萃取的卟啉的,HPLC,（下圖）。,生長(zhǎng)時(shí)間對(duì)卟啉量增加的作用如,Fig4,所示。加入,ALA,（,100g/ml,）促進(jìn)了卟啉的增加。有,ALA,存在時(shí)產(chǎn)生的糞卟啉的量明顯提高。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)從,“,起始平皿,”,中轉(zhuǎn)移來(lái)的肉湯培養(yǎng)基的細(xì)胞懸液中測(cè)得卟啉量幾乎是零。,Fig4.,不同生長(zhǎng)階段的,P.,痤瘡菌的培養(yǎng)物的糞卟啉熒光強(qiáng)度。,在液體培養(yǎng)基中有（）或沒(méi)有（）,ALA,（,100g/ml,）時(shí)生長(zhǎng),24,，,48,，,72,，,96,小時(shí)。提取每一培養(yǎng)時(shí)間的樣品進(jìn)行,HPLC,分析。記錄相同數(shù)量細(xì)胞提取物中糞卟啉的熒光強(qiáng)度。,痤瘡桿菌在厭氧性液體培養(yǎng)基中培養(yǎng),24,小時(shí),(,A),為沒(méi)有照射的對(duì)照培養(yǎng)菌存活率。,(B),為用,75J/cm,的藍(lán)光照射一次，細(xì)菌的成活數(shù)減少一個(gè)或兩個(gè)數(shù)量級(jí)。（,C,）為連續(xù)照射,2,次，每次間隔時(shí)間,24,小時(shí)（在生長(zhǎng),24,和,48,小時(shí)時(shí)照射）培養(yǎng)物成活量減少四個(gè)數(shù)量級(jí)。（,D,）為,24,，,48,，,72,小時(shí)照三次減少五個(gè)數(shù)量級(jí)。,(E