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1、第八章第八章 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 概述概述 細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) G G蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號的整合與控制信號的整合與控制第一節(jié)第一節(jié) 概述概述細胞通訊細胞通訊（cell communication）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性一、細胞通訊一、細胞通訊（cell communication）一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞并與一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞并與靶細胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生靶細胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細胞

2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學(xué)胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。效應(yīng)的過程。細胞通訊方式細胞通訊方式：分泌化學(xué)信號進行通訊分泌化學(xué)信號進行通訊 接觸性依賴的通訊接觸性依賴的通訊 間隙連接實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)間隙連接實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)圖8-1 不同的細胞間通訊方式接觸性依賴的通訊接觸性依賴的通訊胞外信號介導(dǎo)的信號通訊胞外信號介導(dǎo)的信號通訊（二）信號分子與受體（二）信號分子與受體信號分子（信號分子（signal moleculesignal molecule）親脂性信號分子：主要包括甾類激素和甲狀腺素親脂性信號分子：主要包括甾類激素和甲

3、狀腺素 親水性信號分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、大多數(shù)激素。親水性信號分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、大多數(shù)激素。氣體性信號分子：氣體性信號分子：NONO，能進入細胞直接激活效應(yīng)酶，能進入細胞直接激活效應(yīng)酶 受體受體（receptorreceptor）第二信使第二信使（second messengersecond messenger）分子開關(guān)分子開關(guān)（molecular switchesmolecular switches）受受 體體 是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體的大分子。是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體的大分子。根據(jù)存在部位分為：根據(jù)存在部位分為：細胞內(nèi)受體、細胞表面受體細胞內(nèi)受體、細胞表面受

4、體根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和受體蛋白類型不同：根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和受體蛋白類型不同：離子通道耦聯(lián)受體、離子通道耦聯(lián)受體、G G蛋白耦聯(lián)受體、酶連受體。蛋白耦聯(lián)受體、酶連受體。包括兩個功能區(qū)：包括兩個功能區(qū)：配體結(jié)合區(qū)配體結(jié)合區(qū)-具有結(jié)合特異性具有結(jié)合特異性 效應(yīng)區(qū)效應(yīng)區(qū)-具有效應(yīng)特異性具有效應(yīng)特異性Joseph Orly 和Micheal Schramm通過細胞融合實驗首先證明了受體與腺苷酸環(huán)化酶是不同的兩種蛋白。二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性 細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白 細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性信號

5、轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性第二節(jié)第二節(jié) 細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)核細胞內(nèi)核受體受體及其對基因表達的調(diào)節(jié)及其對基因表達的調(diào)節(jié) 兩步反應(yīng)兩步反應(yīng)階段階段：初級反應(yīng)階段初級反應(yīng)階段 次級反應(yīng)次級反應(yīng) 一氧化氮介導(dǎo)的一氧化氮介導(dǎo)的信號通路信號通路細胞內(nèi)受體蛋白作用模型 激素結(jié)合位點抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域 鉸鏈區(qū) DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 甾類 激素 DNA結(jié)合部位暴露第三節(jié)第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號通路蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號通路（一）以（一）以cAMP為第二信使的信號通路為第二信使的信號通路 反應(yīng)鏈：反應(yīng)鏈：激

6、素激素G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體GG蛋白蛋白腺苷酸環(huán)腺苷酸環(huán)化酶化酶cAMPcAMPcAMPcAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶AA基因基因調(diào)控蛋白調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 圖圖8-17 cAMP信號通路對基因轉(zhuǎn)錄的激活信號通路對基因轉(zhuǎn)錄的激活霍亂毒素霍亂毒素催化催化Gs的的亞基發(fā)生亞基發(fā)生ADP-核糖基化，核糖基化，致使致使亞基喪失亞基喪失GTP酶的活性，酶的活性，GTP永久結(jié)合在永久結(jié)合在Gs的的亞基上，亞基上，亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，則腺亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，則腺苷酸環(huán)化酶永久活化。導(dǎo)致小腸上皮細胞中苷酸環(huán)化酶永久活化。導(dǎo)致小腸上皮細胞中cAMP增加增加100倍以上，則倍以上，則Na

7、+和水持續(xù)外流，和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水。產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水。百日咳毒素百日咳毒素催化催化Gi的的亞基發(fā)生亞基發(fā)生ADP-核糖基化核糖基化，結(jié)果抑制了，結(jié)果抑制了GDP的釋放，使的釋放，使Gi的的亞基不能活亞基不能活化，從而阻斷了化，從而阻斷了Ri受體引起的對腺苷酸環(huán)化酶的受體引起的對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。導(dǎo)致氣管內(nèi)的抑制作用。導(dǎo)致氣管內(nèi)的cAMP水平增高，促使水平增高，促使液體、電解質(zhì)和黏液分泌液體、電解質(zhì)和黏液分泌增多增多，并進入肺，引起，并進入肺，引起嚴重的咳嗽。嚴重的咳嗽。細菌毒素對細菌毒素對G蛋白的修飾作用，會引起多種疾病蛋白的修飾作用，會引起多種疾病cAMP信號如何終止信

8、號如何終止?(二二)磷脂酰肌醇雙信使信號通路磷脂酰肌醇雙信使信號通路 “雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子反應(yīng)鏈：胞外信號分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度升高濃度升高CaCa2+2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(CaM(CaM)細胞反應(yīng)細胞反應(yīng) 磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)DG DG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+/H/H+交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpHIP3和和DG信號如何終止信號如何終止?IP3是通過依次去磷酸化形是通過依次去磷酸化形成自由的肌醇。成自由的肌醇。DG是通過是通過DG激酶使激酶使DG磷

9、磷酸化成為磷脂酸，進入磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；或被脂酰肌醇循環(huán)；或被DG酯酶水解為單酰基甘油。酯酶水解為單酰基甘油。（三）（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1.1.離子通道偶聯(lián)的受體離子通道偶聯(lián)的受體特點：特點：主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞觸信號傳遞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟受體受體/離子通道復(fù)合體離子通道復(fù)合體選擇性：配體的特異性和運輸離子的選擇性選擇性：配體的特異性和運輸離子的選擇性2.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控3.

10、Gt蛋白耦聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)蛋白耦聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽離子通道的關(guān)閉門控陽離子通道的關(guān)閉第四節(jié)第四節(jié) 酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體酪氨酸激酶及一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路蛋白信號通路受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）配體配體RTKadaptorGEFRasRaf（MAPKKK）MAPKK MAPK 進入細胞核進入細胞核其它激酶或轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化修鈽。其它激酶或轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化修鈽。活化的活化的PKC和和Ras蛋白激酶的激酶磷酸化級連反應(yīng)蛋白激酶的激酶磷酸化級連反應(yīng)二、二、細胞表面

11、其他酶連受體細胞表面其他酶連受體受體絲氨酸受體絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶(TGF-(TGF-受體受體)受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶 受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（配體：心房排鈉肽）（配體：心房排鈉肽）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體 三、細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)第五節(jié) 信號的整合與控制信號的整合與控制一、一、細胞對信號的整合細胞對信號的整合細胞對信號反應(yīng)表現(xiàn)細胞對信號反應(yīng)表現(xiàn)發(fā)散發(fā)散性性或收斂性特征或收斂性特征蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息二、細胞對信號的控制二、細胞對信號的控制 兩類受體所介導(dǎo)的信號通路形成的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)示意圖兩類受體所介導(dǎo)的信號通路形成的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)示意圖Sequestration;down-regulation;inactivation;inactivation;inhibitory protein