《新型降糖藥物的研發(fā)和展望-》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《新型降糖藥物的研發(fā)和展望-（54頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、新型降糖藥物的研發(fā)和展望新型降糖藥物的研發(fā)和展望藥物研發(fā)的過程藥物研發(fā)的過程確認(rèn)確認(rèn)生物標(biāo)記生物標(biāo)記物物與與終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件的關(guān)系的關(guān)系流行病學(xué)流行病學(xué)動(dòng)物研究動(dòng)物研究離體研究離體研究篩選確認(rèn)候選化合物篩選確認(rèn)候選化合物經(jīng)過臨床前及經(jīng)過臨床前及1-2-31-2-3期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物干預(yù)對(duì)物干預(yù)對(duì)生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物的有效性的有效性及其安全性及其安全性驗(yàn)證藥物干預(yù)能夠帶來終點(diǎn)驗(yàn)證藥物干預(yù)能夠帶來終點(diǎn)事件的獲益（事件的獲益（4 4期）期）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物對(duì)臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物對(duì)終終點(diǎn)事件點(diǎn)事件的影響（常規(guī)目標(biāo)人的影響（常規(guī)目標(biāo)人群）群）臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥物臨床研究確認(rèn)目標(biāo)藥

2、物/治療治療方案對(duì)方案對(duì)不同人群不同人群終點(diǎn)事件的終點(diǎn)事件的影響影響老年兒童、不同臨床合并情況等老年兒童、不同臨床合并情況等臨床研究確認(rèn)臨床研究確認(rèn)不同治療組合不同治療組合對(duì)終點(diǎn)事件的影響對(duì)終點(diǎn)事件的影響確定目標(biāo)確定目標(biāo)篩選上市篩選上市優(yōu)化方案優(yōu)化方案確定生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系是臨床究的起點(diǎn)確定生物標(biāo)記物與終點(diǎn)事件的關(guān)系是臨床究的起點(diǎn)以以Framingham研究為例研究為例-流行病學(xué)流行病學(xué)19481948年年啟動(dòng)啟動(dòng)19601960年代年代 吸煙可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)吸煙可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn) 膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn) 血壓升高可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)血壓升高可增加心臟

3、事件風(fēng)險(xiǎn) 運(yùn)動(dòng)可降低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)可降低心臟事件風(fēng)險(xiǎn) 肥胖可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)肥胖可增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)20002000年后年后 正常血壓（收縮壓正常血壓（收縮壓120-139mmHg;120-139mmHg;舒張壓舒張壓80-89mmHg80-89mmHg）/高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn) 肥胖是心衰的危險(xiǎn)因素肥胖是心衰的危險(xiǎn)因素 血醛固酮水平可預(yù)測(cè)高血壓血醛固酮水平可預(yù)測(cè)高血壓 相關(guān)基因組研究確認(rèn)心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）相關(guān)基因組研究確認(rèn)心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）19701970年代年代 血壓升高可增加卒中風(fēng)險(xiǎn)血壓升高可增加卒中風(fēng)險(xiǎn) 絕經(jīng)后婦女，心臟事件

4、風(fēng)險(xiǎn)增加絕經(jīng)后婦女，心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加 精神因素影響心臟事件風(fēng)險(xiǎn)精神因素影響心臟事件風(fēng)險(xiǎn)19801980年代年代 高高HDL-CHDL-C伴隨著低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)伴隨著低心臟事件風(fēng)險(xiǎn)19901990年代年代 左心室擴(kuò)大與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)左心室擴(kuò)大與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) 高血壓可進(jìn)展為心衰高血壓可進(jìn)展為心衰從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點(diǎn)從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點(diǎn)Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012,Molecular medicine,chapter 4,omics新藥從確認(rèn)化合物到中國需要新藥從確認(rèn)化合物到中國需要2020年時(shí)間年時(shí)間5+Yr

5、s中國中國SFDA SFDA 批準(zhǔn)試驗(yàn)批準(zhǔn)試驗(yàn) 1-31-3期試驗(yàn)新期試驗(yàn)新藥批準(zhǔn)藥品招藥批準(zhǔn)藥品招標(biāo)進(jìn)藥標(biāo)進(jìn)藥糖尿病研究的認(rèn)識(shí)進(jìn)展糖尿病研究的認(rèn)識(shí)進(jìn)展J.J.Nolan&K.Frch,Diabetologia(2012)55:28632867糖尿病治療的現(xiàn)在和未來糖尿病治療的現(xiàn)在和未來-P4P4 Medicine P Predictiveredictive可預(yù)測(cè)可預(yù)測(cè) P Preventivereventive 可預(yù)防可預(yù)防 P Personalizedersonalized個(gè)體化個(gè)體化 P Participatoryarticipatory共同參與共同參與以達(dá)到以達(dá)到Patient emp

6、owerment Patient empowerment（患者賦能）（患者賦能）!2 2型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制八重奏八重奏Defronzo RA.Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.2009 Apr;58(4):773-95.Islet b b-cellIslet a a-cell高血糖高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島胰島-細(xì)胞細(xì)胞胰高血糖素增加胰高血

7、糖素增加脂解作用增強(qiáng)脂解作用增強(qiáng)葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱腸促胰素效應(yīng)減弱胰島胰島-細(xì)胞細(xì)胞胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加肝糖生成輸出增加糖尿病治療藥物的不斷進(jìn)步糖尿病治療藥物的不斷進(jìn)步19221922年年第一個(gè)人胰第一個(gè)人胰島素合成并島素合成并應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床19551955年年第一個(gè)磺脲類藥第一個(gè)磺脲類藥物物磺胺丁脲磺胺丁脲應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床1990s1990s第一個(gè)第一個(gè)-糖苷糖苷酶抑制劑上市酶抑制劑上市20052005年年第一個(gè)第一個(gè)GLP-1GLP-1類似物上市類似物上市19261926年年研制出第一個(gè)口研制出第一

8、個(gè)口服降糖藥物服降糖藥物癸烷雙胍癸烷雙胍19591959年年第一個(gè)雙胍類藥第一個(gè)雙胍類藥物物苯乙雙胍苯乙雙胍應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床19971997年年第一個(gè)格列酮第一個(gè)格列酮類藥物類藥物曲曲格列酮上市格列酮上市20072007年年第一個(gè)第一個(gè)DPP IVDPP IV抑制劑上市抑制劑上市二十世紀(jì)二十世紀(jì)二十一世紀(jì)二十一世紀(jì)RB Tattersall,et al.Textbook of Diabetes,Fourth Edition,2010;Chapter 1.Nauck MA,et al.Diabetes Care.2009 November;32(Supplement_2):S223S231.

9、2 2型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制型糖尿病高血糖的病理生理機(jī)制八重奏八重奏Islet b-Islet b-cellcellIslet a-Islet a-cellcell高血糖高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島胰島-細(xì)胞細(xì)胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增強(qiáng)脂解作用增強(qiáng)葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱腸促胰素效應(yīng)減弱胰島胰島-細(xì)胞細(xì)胞胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加肝糖生成輸出增加迫切需要新型降糖藥物以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療迫切需要新型降糖藥物以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療Defronzo RA.Banting Lecture.From the

10、triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.2009 Apr;58(4):773-95.作用機(jī)制明確作用機(jī)制明確在國內(nèi)已上市或接近上市在國內(nèi)已上市或接近上市 腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物DPP-IVDPP-IV抑制劑抑制劑GLP-1GLP-1類似物類似物/受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 新型胰島素類似物新型胰島素類似物長(zhǎng)效長(zhǎng)效速效速效 抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收SGLT-2SGLT-2抑制劑抑制劑以以腸促胰素腸促胰素

11、為基礎(chǔ)的藥物為基礎(chǔ)的藥物DPP-IV 抑制劑抑制劑西格列汀西格列汀-MSD維格列汀維格列汀-Novartis沙格列汀沙格列汀BMS/AZ利拉列汀利拉列汀BI/Eli Lilly阿格列汀阿格列汀-Takeda每周一次每周一次 Trelagliptin succinate-Takeda MK-3102-MSDGLP-1 類似物類似物/受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑艾塞那肽艾塞那肽/艾塞那肽緩釋艾塞那肽緩釋 Amylin/Eli Lilly BMS/AZ利拉魯肽利拉魯肽Lixisenatide-SanofiAlbiglutide-GSKDuraglutideEli LillySemaglutide-NovoN

12、ordiskInzucchi SE,et al.Diabetes Care.2012 Jun;35(6):1364-79.作用機(jī)制明確作用機(jī)制明確 需進(jìn)一步評(píng)估可能的心血管獲益需進(jìn)一步評(píng)估可能的心血管獲益/風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)DPP-IV 抑制劑抑制劑 西格列汀西格列汀-TECOS 維格列汀維格列汀-？沙格列汀沙格列汀-SAVOR-TIMI 利拉列汀利拉列汀-CAROLINA 阿格列汀阿格列汀EXAMINE 等等GLP-1 類似物類似物/受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 艾塞那肽艾塞那肽/緩釋緩釋-EXSCEL 利拉魯肽利拉魯肽-LEADER Lixisenatide-ELIXA Duraglutide-REWIND

13、 等等JAMA Intern Med.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.272020132013年年2 2月月2525日日：incretin為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)20132013年年2 2月月2626日日20132013年年2 2月月2727日日以上證據(jù)來自回顧性研究以上證據(jù)來自回顧性研究目前有目前有9 9項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性研究即將證實(shí)項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性研究即將證實(shí)incretin為基礎(chǔ)的治療藥物為基礎(chǔ)的治療藥物的安全性的安全性Degludec Degludec 與甘精胰島素的與甘精胰島素的頭

14、對(duì)頭對(duì)比頭對(duì)頭對(duì)比Full analysis set;1 The pooled analysis was the primary endpoint;2 From 16 weeks onwards;=95%confidence intervals;Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia(plasma glucose 3.1mmol/L or severe hypoglycaemia requiring assistance)and nocturnal confirmed hypogly

15、caemia(00:01-05:59 incl.).IDeg:insulin degludec,IGlar:insulin glargine,T2DM:type 2 diabetes,T1DM:type 1 diabetes Source:Ratner et al.ADA 2012,Poster 387 低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血漿糖水平低于低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血漿糖水平低于3.1 3.1 mmol/L 或或嚴(yán)重低血糖需要他人協(xié)助嚴(yán)重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目標(biāo)：早餐前血糖胰島素劑量滴定目標(biāo)：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol/L FDA報(bào)告：報(bào)告：Degludec 對(duì)主要心血管終點(diǎn)事件的對(duì)主要心血管終

16、點(diǎn)事件的影響影響主要心血管事件的定義主要心血管事件的定義 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死FDA報(bào)告：報(bào)告：Degludec 對(duì)主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的影響對(duì)主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的影響主要心血管事件的定義主要心血管事件的定義 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死+不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛FDA 有關(guān)有關(guān)degludec 3期臨床試驗(yàn)結(jié)果期臨床試驗(yàn)結(jié)果心血管終點(diǎn)的評(píng)估心血管終點(diǎn)的評(píng)估FDA report for degludec,8,Nov,2012即將上市的速效胰島素谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)RHA Becker.Diabetes technology&Therap

17、eutics.2007;9(1):109-121.B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸成谷賴氨基酸B3位位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素21谷賴胰島素獨(dú)特?zé)o鋅穩(wěn)定機(jī)制Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein Sci.1996;5:2521-2531.使二聚體締合成六聚體六聚體，減少單體的破壞變性，保持胰島素的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 氨基酸替換后形成了谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，提供了單體穩(wěn)定性單體穩(wěn)定性的基礎(chǔ) 通過添加聚山梨醇酯聚山梨醇酯2020

18、而防止 單體變性有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用谷賴胰島素?zé)o鋅機(jī)制谷賴胰島素?zé)o鋅機(jī)制22谷賴胰島素以單體和二聚體形式迅速擴(kuò)散有鋅胰島素有鋅胰島素（如賴脯胰島素、（如賴脯胰島素、門冬胰島素等門冬胰島素等）無鋅胰島素?zé)o鋅胰島素（艾倍得（艾倍得：谷賴胰島素）谷賴胰島素）六聚體 二聚體 單體2324中國I期臨床研究顯示：谷賴胰島素比賴脯胰島素起效更快Chao M,et al.Endocrine.2010 Aug;38(1):48-52一項(xiàng)在中國進(jìn)行的隨機(jī)、開放、交叉對(duì)照研究，納入共20名健康男性，通過高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，評(píng)價(jià)谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.（PI：寧光教授

19、）69.2245.95賴脯胰島素賴脯胰島素艾倍得艾倍得AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時(shí)間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率6025谷賴胰島素在健康人群中，起效快于門冬胰島素 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，涉及12名18-65歲的健康志愿者，通過葡萄糖鉗夾接受皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素Arnolds S,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均顯著優(yōu)于門冬胰島素谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均顯著

20、優(yōu)于門冬胰島素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30 min1GIRmax-t10%2（分鐘）（分鐘）1 1AUC-GIR-0-30 min:AUC-GIR-0-30 min:給藥后給藥后0-300-30分鐘葡萄糖輸注曲線下面積分鐘葡萄糖輸注曲線下面積2 2GIRmax-t10%GIRmax-t10%：至最大葡萄糖輸注率：至最大葡萄糖輸注率1010所用時(shí)間所用時(shí)間中國III期臨床研究顯示：谷賴胰島素和賴脯胰島素對(duì)糖尿病患者的血糖控制相似楊文英,等.中華糖尿病雜志,2012(4),1:28-32多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放研究，多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放研究，484例糖尿病患者例糖尿

21、病患者(1型型34例，例，2型型450例例)，按，按3:1隨機(jī)給予隨機(jī)給予谷賴胰島素谷賴胰島素(363例例)或賴脯胰島素或賴脯胰島素(121例例)每日每日3次聯(lián)合甘精胰島素每次次聯(lián)合甘精胰島素每次1次治療，比較兩組治次治療，比較兩組治療療12周后周后HbA1c、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。(PI：楊文英）：楊文英）HbA1c（）（）8.77.898.827.88治療治療12周后周后A1C的變化：兩組間比較無差異的變化：兩組間比較無差異P0.05P0.05治療治療12周后周后FPG的變化：兩組間比較無差異的變化：兩組間比較無差異8.567.78.587.85FPG(mm

22、ol/l)P0.05P0.05治療治療12周后周后2hPG的變化：兩組間無差異的變化：兩組間無差異10.6410.1910.9410.37標(biāo)準(zhǔn)餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)P0.05谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素的強(qiáng)化治療較預(yù)混胰島素能更好地控制血糖Fritsche A,et al.GINGER Study,Diabetes Obes Metab 2010;12:115-23.低血糖發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異低血糖發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差

23、異310例使用預(yù)混胰島素（每日例使用預(yù)混胰島素（每日2次）治療血糖控制不佳的次）治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11%），），隨機(jī)接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素隨機(jī)接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素(basal-bolus)或預(yù)混胰島素（每日或預(yù)混胰島素（每日2次）治療次）治療52周周甘精胰島素甘精胰島素+3谷賴胰島素谷賴胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素甘精胰島素甘精胰島素+3谷賴胰島素谷賴胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素HbA1c7%患者比例患者比例月月葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)（葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)（SGLT2SGLT2）DeFronzo RA,et al.Diabetes Obes

24、 Metab.2012 Jan;14(1):5-14.研發(fā)中的研發(fā)中的SGLT2SGLT2抑制劑抑制劑DeFronzo RA,et al.Diabetes Obes Metab.2012 Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozin MitsubishiTofogliflozinFDAFDA因安全性的擔(dān)憂因安全性的擔(dān)憂拒絕第一個(gè)拒絕第一個(gè)SGLT2SGLT2抑制劑抑制劑DapagliflozinDapagliflozin新新藥申請(qǐng)藥申請(qǐng)歐盟接受歐盟接受Dapagliflozin新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)Burki TK.Lancet.2012 Feb 11;379(

25、9815):507.正在開發(fā)中的治療手段正在開發(fā)中的治療手段GLP-1GLP-1和胰高糖素雙重激動(dòng)劑和胰高糖素雙重激動(dòng)劑GIPGIP受體拮抗劑受體拮抗劑FGF21FGF21激動(dòng)劑激動(dòng)劑 FGF21-Adnectin-FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE)(FGF21-AdPKE)PEG-FGF21PEG-FGF21GPRGPR家族激動(dòng)劑家族激動(dòng)劑 119119 120120 4040（即（即FFARFFAR）等）等1111-羥基類固醇脫氫酶羥基類固醇脫氫酶1 1抑制劑抑制劑肝臟

26、特異性肝臟特異性CPT-1CPT-1抑制劑抑制劑XmetA-XmetA-胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體更新的更新的DPP-IVDPP-IV抑制劑抑制劑/GLP-1/GLP-1類似物類似物SGLT-2 SGLT-2 抑制劑抑制劑葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶活化物 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（Glucokinase Glucokinase modulatormodulator）水楊酸類似物水楊酸類似物RanolazineRanolazine胰高糖素受體拮抗劑胰高糖素受體拮抗劑果糖果糖-1,6-1,6-雙磷酸酶抑制劑雙磷酸酶抑制劑PTP 1B PTP 1B 抑制劑抑制劑SIR

27、T1SIRT1活化物活化物AMPKAMPK直接激動(dòng)劑（直接激動(dòng)劑（GliminGlimin類）類）雙雙PPARPPAR激動(dòng)劑激動(dòng)劑正在驗(yàn)證過程中的藥物正在驗(yàn)證過程中的藥物過氧化物酶體增生物激活受體（過氧化物酶體增生物激活受體（PPARPPAR）Lehrke M,et al.Curr Opin Lipidol.2012 Dec;23(6):569-75.正在研發(fā)中的雙重正在研發(fā)中的雙重PPAR-/PPAR-/激活劑激活劑Heald M,et al.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):35-51.雙重雙重PPAR-/激活劑激活劑可有效改善胰島素抵抗可有效改善胰島素抵抗一項(xiàng)

28、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予6周大小的雄性周大小的雄性ZDF鼠鼠aleglitazar 0.3 mg/kg/天或賦形劑天或賦形劑（每組（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估aleglitazar的療效。的療效。Bnardeau A,et al.Diabetes Obes Metab.2013 Feb;15(2):164-74.雙重雙重PPAR-/PPAR-/激活劑可有效改善血糖激活劑可有效改善血糖一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別給予6 6周大小的雄性周大小的雄性ZDFZDF鼠鼠aleglitazar 0.

29、3 mg/kg/aleglitazar 0.3 mg/kg/天或賦形劑（每組天或賦形劑（每組n=10n=10）1313周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對(duì)照，評(píng)估aleglitazaraleglitazar的療效。的療效。Bnardeau A,et al.Diabetes Obes Metab.2013 Feb;15(2):164-74.AleglitazarAleglitazar的的2b2b期試驗(yàn)期試驗(yàn)AleNephroAleNephro設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)多中心、雙盲多中心、雙盲IIb期隨機(jī)試驗(yàn)，期隨機(jī)試驗(yàn)，302例伴有中度腎功能不全的例伴有中度腎功能不全的

30、2型糖尿病患者型糖尿病患者觀察觀察aleglitazar 150ug/天對(duì)腎功能的影響（與吡格列酮天對(duì)腎功能的影響（與吡格列酮45mg/天）天）進(jìn)行比較進(jìn)行比較治療治療52周，隨后停止治療并隨訪周，隨后停止治療并隨訪8周。周。主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)評(píng)估治療開始到隨訪結(jié)束期間評(píng)估治療開始到隨訪結(jié)束期間eGFR水平變化的百分比（如水平變化的百分比（如eGFR的可逆性變化）。的可逆性變化）。首要終點(diǎn)首要終點(diǎn)aleglitazar治療組與治療組與piolitazone治療組腎功能（治療組腎功能（eGFR，評(píng)估腎小球?yàn)V過率水平），評(píng)估腎小球?yàn)V過率水平）平均下降幅度相當(dāng)（平均下降幅度相當(dāng)（-2.7%vs-3.4

31、%）aleglitazar治療組治療期間（治療組治療期間（on-treatment）eGFR平均變化為平均變化為-15.0%，吡格列，吡格列酮治療組為酮治療組為-5.4%aleglitazar治療組治療組eGFR的作用與的作用與ACEI/ARBs的治療作用相當(dāng)?shù)闹委熥饔孟喈?dāng)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)AleNephro研究結(jié)果同時(shí)印證研究結(jié)果同時(shí)印證aleglitazar可改善多種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，包括血可改善多種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，包括血脂及血糖控制。脂及血糖控制。AleNephro研究隨訪期結(jié)束時(shí)，在已經(jīng)接受研究隨訪期結(jié)束時(shí)，在已經(jīng)接受ACEI或或ARBs治療、且在研究開始時(shí)治療、且在研究開始時(shí)具有高水

32、平尿蛋白的患者中，具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白總量平均降低尿蛋白總量平均54%2012年美國腎臟病學(xué)會(huì)年美國腎臟病學(xué)會(huì)III期試驗(yàn)進(jìn)行中期試驗(yàn)進(jìn)行中 但是，長(zhǎng)期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)但是，長(zhǎng)期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)其他其他FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE)ADA 2012,Ranjan Mukherjee,FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer(FGF21-AdPKE):A Novel Protein Candidate with Uni

33、quely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012,Ranjan Mukherjee,FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer(FGF21-AdPKE):A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012,Ranjan M

34、ukherjee,FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer(FGF21-AdPKE):A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and Dyslipidemia自由脂肪酸受體自由脂肪酸受體1 1激活劑（激活劑（FFAR1FFAR1）激動(dòng)劑促泌的機(jī)制激動(dòng)劑促泌的機(jī)制Bailey CJ.Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1370-1.FFAR1FFAR1激動(dòng)劑對(duì)胰島素分泌的影

35、響激動(dòng)劑對(duì)胰島素分泌的影響一項(xiàng)一項(xiàng)2 2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DMT2DM患者。隨機(jī)分組分別接受患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875TAK-875（n=303n=303）、安慰劑（）、安慰劑（n=61n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治療，評(píng)估）治療，評(píng)估TAK-875TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。Burant CF,Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-11.Burant CF,

36、Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-11.FFAR1激動(dòng)劑有效降低激動(dòng)劑有效降低HbA1c一項(xiàng)一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（）、安慰劑（n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。Burant CF,Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-1

37、1.在第在第4、8、12周時(shí)周時(shí)TAK-875 25200 mg 和格列美脲與安慰劑相比和格列美脲與安慰劑相比：P0.0001 在第在第4、8、12周時(shí)周時(shí)TAK-875 6.25mg與安慰劑相比分別：與安慰劑相比分別：0.001；0.0001和和0.001FFAR1激動(dòng)劑對(duì)體重的影響激動(dòng)劑對(duì)體重的影響*與安慰劑組相比：與安慰劑組相比：P值為值為0.0460.0002Burant CF,Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-11.Burant CF,Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-11.一項(xiàng)一項(xiàng)2 2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試

38、驗(yàn)，入組了期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DMT2DM患者。隨機(jī)分組分別接受患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-TAK-875875（n=303n=303）、安慰劑（）、安慰劑（n=61n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治療，評(píng)估）治療，評(píng)估TAK-875TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。FFAR1激動(dòng)劑未增加低血糖事件激動(dòng)劑未增加低血糖事件一項(xiàng)2期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機(jī)分組分別接受TAK-875（

39、n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評(píng)估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。Burant CF,Lancet.2012 Apr 14;379(9824):1403-11.TINSAL-T2D研究研究-抗炎藥物抗炎藥物Salsalate雙水楊酸雙水楊酸Yuan Minsheng,et al.Science.2001 Aug 31;293(5535):1673-7.Simon A.Hawley,et al.Science.2012 May 18;336(6083):918922Allison B.Goldfine,et al.Ann Intern Med.2010;152

40、:346-357.2010 年年水楊酸類水楊酸類直接抑制炎癥通路中直接抑制炎癥通路中IKK激酶激酶 2001“Science”直接活化直接活化AMPK激酶激酶 2012 “Science”Salsalate雙水楊酸的降糖作用雙水楊酸的降糖作用未得到再次驗(yàn)證未得到再次驗(yàn)證2012 年年Allison B.Goldfine,et al.A randomised trial of salsalate for insulin resistance and cardiovascular risk factors in persons with abnormal glucose tolerance.Dia

41、betologiaSIRT1的理論背景的理論背景 限制熱量攝入帶來的壽命延長(zhǎng)與限制熱量攝入帶來的壽命延長(zhǎng)與SIRT1 SIRT1 有關(guān)有關(guān)2040608010005001,00015000ControlCalorie restriction(40%fewer calories)McCay et al.,J of Nutrition 1935Baur et al.,Nature 2006Percentage SurvivingAge(Days)0.20.40.60.81.0Proportion SurvivingStandard diet50607080901001100.0High calor

42、ie+resveratrolHigh calorieTime(weeks)限制熱量攝入限制熱量攝入 延長(zhǎng)壽命，降低增齡相關(guān)疾病的發(fā)病率（延年益壽）延長(zhǎng)壽命，降低增齡相關(guān)疾病的發(fā)病率（延年益壽）活化活化SIRT1SIRT1，可降低血糖，改善胰島素敏感性，可降低血糖，改善胰島素敏感性 活化活化Sirtuin Sirtuin 表現(xiàn)出與限制熱量攝入的類似效應(yīng)表現(xiàn)出與限制熱量攝入的類似效應(yīng)SIRT1 SIRT1 的小分子活化物，同樣可降低血糖，改善胰島素敏感性的小分子活化物，同樣可降低血糖，改善胰島素敏感性SIRT1SIRT1的可能生理效應(yīng)的可能生理效應(yīng)Yu Wang,et al.Pharmacol T

43、her.2012 Dec;136(3):305-18SIRT1 活化物改善血糖譜活化物改善血糖譜ADA 2012,Vipin Suri,SRT3025,a Novel SIRT1 Activator,Reverses Metabolic Dysfunction Induced by a High Fat Diet through Transcriptional and Post Transcriptional Modulation of Multiple Metabolic PathwaysSIRT1 活化物改善胰島素敏感性活化物改善胰島素敏感性ADA 2012,Vipin Suri,SRT3

44、025,a Novel SIRT1 Activator,Reverses Metabolic Dysfunction Induced by a High Fat Diet through Transcriptional and Post Transcriptional Modulation of Multiple Metabolic Pathways總總 結(jié)結(jié)二十一世紀(jì)逐漸涌現(xiàn)了不少新型降糖藥物二十一世紀(jì)逐漸涌現(xiàn)了不少新型降糖藥物腸促胰素類降糖藥物降糖且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加體重腸促胰素類降糖藥物降糖且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加體重 關(guān)注長(zhǎng)期心血管獲益關(guān)注長(zhǎng)期心血管獲益 需關(guān)注其致胰腺炎和胰腺

45、癌的風(fēng)險(xiǎn)需關(guān)注其致胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)SGLT2抑制劑有效降糖和體重抑制劑有效降糖和體重 需關(guān)注致膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)需關(guān)注致膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)PPAR 激活劑有效改善胰島素抵抗和血糖激活劑有效改善胰島素抵抗和血糖 需關(guān)注其腫瘤易感性需關(guān)注其腫瘤易感性FFAR1激動(dòng)劑是新型的促泌劑，目前尚處于臨床研究階段激動(dòng)劑是新型的促泌劑，目前尚處于臨床研究階段雙水楊酸降糖作用不足，可能寄希望于抗炎和降低心血管事件的作用雙水楊酸降糖作用不足，可能寄希望于抗炎和降低心血管事件的作用SIRT1 活化物是有希望的一類藥物活化物是有希望的一類藥物有其他諸多作用機(jī)制藥物亟待確認(rèn)安全性和有效性有其他諸多作用機(jī)制藥物亟待確認(rèn)安全性和有效性謝謝 謝謝