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1、1,HIV/AIDS合并機會性感染的診斷與治療,2,內容提要,概述念珠菌病隱球菌性腦膜炎PCP弓形蟲腦炎隱孢子蟲腹瀉進行性多灶性腦白質病CMV視網膜炎,3,概述,4,機會性感染的定義,當人體的免疫功能下降時，原本已經寄生在人體中的一些非致病性微生物可以造成的疾病，或者是對致病微生物的易感性增加而發(fā)生感染。它是艾滋病患者就診、入院、死亡的重要原因。,5,機會性感染的特點（1）,病原體的多樣性：細菌、病毒、真菌、原蟲等。感染部位的多樣性：肺部、消化道、腦、皮膚和黏膜。病情的復雜性：可能涉及多個臟器的損傷、病損程度可以很嚴重、治療難度大、療程相對較長。,6,機會性感染的特點（2）,在不同的CD4水平

2、上，各種機會性感染的發(fā)生幾率是不同的。機會性感染未經正確的治療，其預后差，常導致患者的死亡。但早發(fā)現、早治療機會性感染，仍能延長患者的存活期。預防治療可以降低機會性感染的發(fā)生率，降低死亡率。,7,CD4計數和OIs之間的關系（1）,CD4計數200500 ：皮膚真菌感染口腔念珠菌病結核病單純皰疹帶狀皰疹口腔毛狀白斑Kaposi肉瘤非何杰金淋巴瘤,8,CD4計數和OIs之間的關系（2）,CD4計數50200：肺孢子菌肺炎（PCP）隱球菌病弓形體病艾滋病癡呆綜合征,9,CD4計數和OIs之間的關系（3）,CD4計數50：隱孢子蟲病巨細胞病毒病鳥分枝桿菌復合群感染原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤進行性多灶性

3、白質腦病（PML）,10,念珠菌病,11,概述,口咽和食管念珠菌病很常見最常見于 CD4 200個/L的患者接受ART的患者發(fā)生率低外陰陰道念珠菌病也發(fā)生于HIV(-)女性，并不代表免疫抑制免疫抑制嚴重者，病變更重，容易復發(fā)通常由白色念珠菌引起，在免疫嚴重抑制著或難治病例也可由光滑念珠菌引起。,12,口腔念珠菌病的診斷,典型表現為頰粘膜、舌面上無痛性奶酪樣白斑，容易拭去（鵝口瘡）也可以呈現紅色斑點、斑片其它表現有：萎縮性紅斑、口角炎（口角部裂隙、糜爛、潰瘍、紅斑）好發(fā)于CD4250、長期應用抗生素、激素等。診斷：主要靠臨床表現，也可以鏡檢（KOH溶液）。培養(yǎng)主要用于分型和藥敏試驗,13,鵝口瘡

4、：白斑,14,紅斑,15,念珠菌感染引起的口角炎,16,口腔念珠菌病的治療,制霉菌素局部涂抹，50萬單位，45次/天碳酸氫鈉溶液漱口，45次/天 如果對上述治療無反應，給予氟康唑100 mg/次，口服，1次/日， 療程1-2周或者伊曲康唑200mg/天口服，12周頑固或復發(fā)病例：長期維持治療，氟康唑100 mg/天，或200mg，每周3次,17,食道念珠菌病,表現：胸骨后痛、吞咽困難、吞咽痛，發(fā)熱多伴有鵝口瘡內鏡檢查見食管粘膜白斑，伴或不伴潰瘍診斷性治療非常有用,18,食道念珠菌病,19,食道念珠菌病：治療,首選：氟康唑100400mg/天口服或靜滴或伊曲康唑200mg/天次選：伏立康唑200

5、mg PO BID兩性霉素B 0.3mg/kg，ivgtt OD療程23周,20,難治病例的治療,口腔及食管感染首選：伊曲康唑 200 mg PO QD泊沙康唑400 mg PO BID替代：兩性霉素 B 0.3 mg/kg IV QD兩性霉素脂質體 3-5 mg/kg IV QD卡泊芬凈 50 mg IV QD伏立康唑200 mg PO or IV BID,21,外陰陰道念珠菌病,臨床表現：豆腐渣樣白帶，外陰灼熱瘙癢治療： 1、首選：氟康唑150mg口服1次，或者局部應用三唑類藥物37天 2、次選：伊曲康唑200mg BID 1天，或者200mg QD 3天 3、頑固或復發(fā)病例：氟康唑150

6、mg,每3天1次，共23次,22,治療失敗的確定,治療714天后仍有癥狀體征,23,念珠菌病的預防,預防暴露無法預防一級預防不推薦,24,復發(fā)的預防,ART是預防復發(fā)的關鍵口咽和外陰陰道念珠菌病 1、不推薦長期預防服藥 2、如果復發(fā)頻繁或者嚴重，可以氟康唑100mg，TIW（口咽）；氟康唑150mg,QW（外陰）食管念珠菌?。嚎梢钥紤]二級預防，氟康唑100200mg QD,25,隱球菌性腦膜炎,26,概述,病原為新型隱球菌多發(fā)于CD4100隱球菌通過呼吸隨塵埃一起被人吸入呼吸道內，再由肺部經血進入中樞神經系統(tǒng)CSF中缺乏正常血清中所含有的補體和抗隱球菌生長因子，所以腦膜炎發(fā)病率較高,27,臨床

7、表現,主要表現為慢性或亞急性腦膜炎，有持續(xù)數周或數月的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和頸強直、克氏征陽性等腦膜刺激征和顱壓增高現象尚可有復視、視力障礙、視神經乳頭水腫、視神經萎縮及動眼神經、外展神經及面神經麻痹現象少數表現為占位性病變,28,實驗室檢查(1),腦脊液檢查：外觀呈毛玻璃樣，白細胞(100200) 106/L，以單核細胞為主，蛋白升高, 糖和氯化物降低。腦脊液離心取沉淀作涂片墨汁染色，可見隱球菌和結核性腦膜炎的腦脊液改變相似,29,實驗室檢查(2),病原學檢查直接涂片：CSF離心沉淀涂片墨汁染色, 早期陽性率可達85%以上真菌培養(yǎng)：CSF陽性率超過血培養(yǎng)免疫學檢查：抗體檢測：抗原檢測：CS

8、F及血清抗原陽性率均超過95%,30,病原治療,首選方案：誘導期：兩性霉素B 0.7mg/kg/天IV或兩性霉素脂質體34mg/kg/天 IV +5FC 25mg/kg 口服 QID，2周鞏固期：氟康唑400mg/d，8周或至腦脊液無菌維持期：氟康唑200mg/d,31,病原治療（續(xù)）,次選方案：誘導期： 兩性霉素B + 氟康唑 800 mg PO or IV QD ，至少2周或氟康唑 400-800 mg PO or IV QD + 氟胞嘧啶 25 mg/kg PO QID ，4-6 周氟康唑 1200 mg PO or IV QD鞏固期：伊曲康唑200 mg PO BID，8周,32,病原

9、治療注意事項,誘導期聯(lián)合應用氟胞嘧啶增加CSF無菌率開始鞏固期治療的條件： 1、誘導期至少2周 2、臨床表現明顯改善 3、復查CSF培養(yǎng)陰性鞏固期治療應用氟康唑比伊曲康唑有效,33,兩性霉素B鞘內注射,首次0.050.1mg，漸增至每次0.5mg，最大量一次不超過1mg，每周給藥23次，總量15mg左右鞘內給藥時宜與小劑量地塞米松或氫化可的松同時給與，并需用腦脊液反復稀釋以減少不良反應。 可引起嚴重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛及尿潴留等，嚴重者可發(fā)生下肢截癱,34,兩性霉素B的靜脈滴注,用藥由小劑量開始，一般第1次只用1mg加在5%葡萄糖液500ml中緩慢靜滴輸液需避光,35,兩性霉素

10、B不良反應（1）,即刻反應：寒戰(zhàn)、高熱、嚴重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐，有時可出現血壓下降、眩暈等腎臟毒性：幾乎所有患者均可出現不同程度的腎功能損害低鉀血癥,36,兩性霉素B不良反應（2）,血液系統(tǒng)毒性：有正常細胞正色素性貧血，偶可有白細胞或血小板減少 肝毒性：較少見，可輕可重心血管系統(tǒng)毒性：靜滴過快可引起心室顫動或心臟驟停。外周靜脈易發(fā)生血栓性靜脈炎神經系統(tǒng)毒性：鞘內注射時可引起過敏性休克、皮疹：偶有發(fā)生,37,降顱壓治療,顱壓升高是本病的主要死因腦脊液引流：腰大池引流、腦室引流、腰椎穿刺引流脫水治療：甘露醇、皮質激素等，但效果差,38,何時開始抗HIV治療？,不清楚隱球菌腦膜炎患者啟動AR

11、T的最佳時機：小型研究表明過早啟動ART可能增加死亡率顱壓升高明顯的患者建議推遲ART，至少完成誘導治療或鞏固治療（抗真菌治療2周或10周后）如果免疫缺陷重度（CD450），可能需要盡早開始ART早期啟動ART的患者要密切監(jiān)測臨床癥狀，謹防免疫重建炎性綜合征（IRIS）,39,隱球菌腦膜炎的預防,初級預防：不提倡二級預防：CD4100超過3個月、維持治療超過1年時可停用二級預防。當CD4100時再次啟動二級預防,40,肺孢子菌肺炎（PCP）,41,概述,病原為耶氏肺孢子菌，以前叫卡氏肺孢子蟲自然界中廣泛存在初始感染多在兒童期，成人多為潛伏感染發(fā)病多為潛伏感染再活動免疫重度抑制患者有可能發(fā)生空氣

12、傳播,42,PCP危險因素,CD4 200 /LCD4% 500，但無特異性；1,3-D-葡聚糖升高抗原抗體檢測、PCR病原學檢查：六胺銀或姬姆薩染色,45,影像學檢查,胸片：典型為雙肺彌漫性對稱性間質浸潤不典型可見結節(jié)、不對稱病變、囊腫、氣胸等少見空洞、縱膈內淋巴結腫大和胸水早期病人胸片可正常CT表現為毛玻璃樣改變,46,47,病原學檢查,自發(fā)排痰敏感性低，誘導排痰敏感性50%90%支氣管肺泡灌洗液敏感性 90-99%活檢（支氣管鏡或開胸）敏感性95-100%,48,病情分級,輕度：氧分壓70mmHg中度：氧分壓50-70mmHg重度：氧分壓50mmHg,49,診斷要點,CD4多小于200慢

13、性咳嗽，發(fā)熱，進行性呼吸困難，紫紺，動脈血氧分壓降低，LDH升高胸片或CT檢查符合間質性肺炎表現復方新諾明治療反應良好，一般34天體溫明顯下降，410天影像學改善確診：痰涂片找到PC的包囊或滋養(yǎng)體,50,治療：病原治療（1）,首選方案：TMP1520mg/kg/d ，SMZ75100mg/kg/d，分34次口服或靜點。一般4片tid口服療程3周不良反應發(fā)生率2550，主要為皮疹、發(fā)熱、粒細胞減少、氮質血癥、肝炎、血小板減少和低血鉀等,51,治療：病原治療（2）,替代方案：TMP+氨苯砜：TMP15mg/kg/d ，分34次口服，氨苯砜100mg口服qd，療程3周噴他脒：34mg/kg，靜脈點滴

14、qd（靜點時間超過1小時），療程3周，一般用于重癥病人克林霉素+伯氨喹：克林霉素600900mg靜脈點滴Q6或Q8小時，或300450mg口服Q6小時；伯氨喹（基質）1530mg口服qd，共3周,52,治療：激素的應用（1）,對于動脈氧分壓35mmHg的中、重度患者，需加用糖皮質激素治療強的松40mgBid5天，然后40mgQd5天，然后20mgQd至治療結束也可靜脈應用甲基強的松龍，劑量為強的松的75，療程同上,53,治療：激素的應用（2）,54,治療失?。?）,治療48天臨床表現不見緩解甚至加重為治療失敗未接受激素治療的患者，早期的癥狀加重可能是由于菌體裂解后的炎癥反應需要除外合并其他感染

15、,55,治療失?。?）,近1/3患者由于藥物毒性導致治療失敗約10%患者由于藥效不佳導致治療失敗沒有指導換藥的研究數據中重度患者可以考慮把Co-SMZ換成噴他脒或者伯氨喹+克林霉素輕癥患者可以考慮換成阿托伐醌,56,ART的啟動,如果沒有開始ART，盡可能在診斷PCP 2周內開始HAART關于呼吸衰竭需要插管的患者何時開始ART目前沒有數據ART后有可能發(fā)生免疫重建炎性綜合征（IRIS）,57,PCP的預防（1）,HIV/AIDS進行PCP預防的指征:CD4+計數200/mm3以前發(fā)生過PCP出現鵝口瘡不明原因的發(fā)熱超過2周,58,PCP的預防（2）,首選方案：TMP-SMZ 2片Qd或1片Q

16、d替代方案： TMP-SMZ 2片，每周3次氨苯砜100mg口服Qd或50mg口服Bid氨苯砜200mg乙胺嘧啶75mg口服，Qw噴他脒300mg，每月一次霧化吸入阿托伐醌1500mg Qd,59,PCP的預防（3）,當患者CD4+計數上升至200/mm3 以上，持續(xù)超過3個月，可以停止PCP的預防當患者CD4+計數降至200/mm3 以下時需要重新開始PCP的預防,60,弓形蟲腦炎,61,概述（1）,弓形蟲是寄生在細胞內的原蟲其滋養(yǎng)體呈弓形或新月形最初在剛地鼠的單核細胞內發(fā)現，因此命名為剛地弓形蟲,62,概述（2）,弓形蟲感染是世界范圍的人畜共患病弓形蟲人群感染率高，我國為7.88%，美國為

17、11%，一些歐洲、拉丁美洲及非洲國家為5080%免疫功能正常的人感染弓形蟲后多表現為隱性感染,63,概述（3）,但是免疫功能低下患者，特別是HIVAIDS患者，弓形蟲感染常引起中樞神經系統(tǒng)感染，甚至全身播散性感染弓形蟲抗體陽性、未接受弓形蟲藥物預防或ART的晚期艾滋病，弓形蟲腦炎的1年發(fā)病率是33%腦炎常發(fā)生在CD4200/uL，特別是CD4 50/uL的患者,64,流行病學,傳染源： 動物是弓形蟲最重要的傳染源。以貓為主，家畜、家禽和嚙齒類動物等中間宿主也是傳染源傳播途徑： 消化道傳播是主要的傳播方式，還可垂直傳播， 實驗室工作人員可經破損的皮膚或粘膜感染，輸血和器官移植也可以傳染本病易感人

18、群 人類對弓形蟲普遍易感。幼兒、免疫功能低下者、與動物密切接觸者更易感染,65,臨床表現,常表現為局灶或彌漫性中樞神經系統(tǒng)損害低熱、頭痛、嗜睡、躁動、昏睡、昏迷，局灶癥狀包括癲癇和中風其它癥狀：復視、偏盲、失明、步態(tài)不穩(wěn)、肌陣攣、顫動、人格改變、幻覺和暈厥腦膜炎不常見,66,實驗室檢查（1）,血清弓形蟲抗體IgG：1、幾乎所有弓形蟲腦炎患者均陽性，不能作為診斷依據 2、陰性者弓形蟲病可能性小 3、主要用來識別高危人群，進行一級預防IgM 通常陰性高滴度抗體或23周后抗體滴度增長4倍以上，提示活動性感染,67,實驗室檢查（2）,腦脊液：常規(guī)、生化、培養(yǎng)、PCRPCR特異性96100%，敏感性50

19、%腦活檢：如果療效不佳或者懷疑其他診斷需做活檢,68,影像學檢查,頭顱CT掃描見低密度病灶，通常多發(fā)，也有單發(fā)，增強掃描呈環(huán)狀或結節(jié)樣增強頭顱MRI較CT更敏感，典型的MRI表現為顱內多發(fā)長T1和長T2信號,69,弓形蟲腦炎,70,診斷,臨床表現實驗室影像學檢查腦活檢6080的患者在治療后1周內臨床表現改善，2周內MRI表現改善抗弓形蟲治療無效者要考慮其它診斷，特別是原發(fā)性腦淋巴瘤、結核和腦膿腫,71,治療（1）：急性期,首選方案：乙胺嘧啶負荷量200mg，此后50-75mgQd，聯(lián)合磺胺嘧啶1-1.5gQ6h，加用甲酰四氫葉酸1020mg/d，療程6周以上腦水腫可應用糖皮質激素，但需盡快停藥

20、替代方案： 1. 乙胺嘧啶加甲酰四氫葉酸,聯(lián)合下列藥物之一：克林霉素600mg Q6h,PO或IV；阿齊霉素9001200mg PO,Qd; 克拉霉素500mg PO，Bid；氨苯砜100 mg PO,Qd。療程6周以上 2.TMP 5mg/kg + SMZ 25mg/kg PO或IV，Bid，療程6周以上,72,治療失敗,治療失?。褐委?周臨床和影像學表現惡化，或者治療2周臨床表現無改善處理：1、腦活檢明確診斷 2、如果確診弓形蟲腦炎，則換藥,73,藥物預防：一級預防,指征： CD4200，持續(xù)3個月以上；當CD4200，持續(xù)6個月以上且無弓形蟲腦病的癥狀；當CD4200時，重新開始預防,7

21、6,其它預防措施,肉類食物應在-20冷藏肉類食物要煮熟(至少60以上)以殺滅組織中的包囊蔬菜水果要清洗干凈盡量不養(yǎng)寵物貓應圈在室內，避免與可能感染弓形蟲的其它野生動物接觸不要用未煮熟的肉類食物喂貓,77,隱孢子蟲腹瀉,78,概述,隱孢子蟲病是人畜共患病，有三種：微小隱孢子蟲、鼠隱孢子蟲及貝氏隱孢子蟲傳播途徑：通過糞口途徑傳播，飲用水的污染可引起暴發(fā)流行在歐洲的現患率是12，北美是0.4-5%，亞洲、非洲、美國中南地區(qū)是520隱孢子蟲腹瀉占HIV/AIDS慢性腹瀉病因的1030%,79,艾滋病人隱孢子蟲腹瀉的表現形式,無癥狀攜帶：4%病程2月的慢性腹瀉：60%暴發(fā)性腹瀉（2kg/d）：8%,80

22、,臨床表現（1）,腹瀉是主要的臨床表現，象霍亂一樣有輕有重，水樣瀉為多，不含血其它癥狀：惡心、嘔吐、腹部痙攣痛約1/3患者有發(fā)熱,81,臨床表現（2）,病情的嚴重程度取決于免疫狀態(tài)。嚴重病例多見于CD4計數100的病人一般可以在28周內自愈動物模型提示PI可以抑制隱孢子蟲，建議基于PI的ART方案多種抗生素及抗原蟲藥均無肯定療效硝唑尼特：500mg Bid，療程14天巴龍霉素：500mg Qid，療程1421,84,治療（3）,止瀉水電解質平衡營養(yǎng),85,預防,由于缺乏有效的治療措施，在患者CD4細胞低于200個/ul時，應注意以下情況：飲用煮開的水或經過濾過的水避免食用未過濾的水洗的生水果和

23、蔬菜避免接觸動物的糞便，如必須接觸需戴手套,86,進行性多灶性腦白質病,87,流行病學,以CNS局灶性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鱆C病毒引起多數成年人在年幼時感染，成人血清陽性率達 39-69% 一般無急性感染癥狀可發(fā)生無癥狀攜帶,88,流行病學 (2),ART時代之前3-7%的艾滋病患者發(fā)生PML死亡率高多發(fā)生于CD4200/L和接受ART的患者,89,臨床表現,隱匿起病，在數周或者數月內進展。主要為認知障礙和局灶性神經體征病變廣泛，可以累及大腦任何部位常見：枕葉 (偏盲)，額葉和頂葉(偏癱, 單側感覺缺失), 小腦腳和深層白質 (辨距不良，共濟失調)脊髓受累罕見 一般無頭痛和發(fā)熱20%發(fā)生癲癇發(fā)作,

24、90,診斷,臨床表現和影像學相符合可以做出初步診斷臨床表現為逐漸發(fā)展的局灶體征影像學: 首選MRI,91,診斷 (2),MRI：與臨床表現相符的白質病變通常在 T2和FLAIR相示高密度, T1相是低密度通常無占位效應10-15% 有對比增強，但不顯著CT：單發(fā)或多發(fā)低密度白質病灶，無增強,92,診斷 (4),腦脊液JC-DNA (PCR)：當影像學支持時陽性結果有助于確診，陰性不能排除。CSF常規(guī)：蛋白質輕度升高，罕見細胞增多，若高于100則不支持PML診斷。腦活檢可以確診,93,診斷(5),炎癥性 PML (IRIS PML)PML 也可以出現在開始ART后的頭幾周幾月內影像學不典型，MR

25、I可有腫塊效應，周圍水腫，對比增強。組織學可見血管周圍單核細胞炎性浸潤,94,治療,主要措施: ART 所有PML患者都進行ARTART可使50%的患者PML不進展神經體征長期存在病原學治療：無特效藥阿糖胞苷、拓撲替康、干擾素、西多福韋等藥物進行過臨床試驗，但沒有明確療效糖皮質激素：不推薦，但可試用，當應用后影像學有改善則可繼續(xù)應用,95,預后,ART時代之前預后非常差，從出現癥狀到死亡的存活時間中位數是36月ART后預后顯著改善，但不如其他OI改善明顯,6/05,96,巨細胞病毒視網膜炎,97,發(fā)病危險因素,CD450沒有接受ART既往發(fā)生過OI高CMV病毒血癥高HIV病毒載量,98,是CMV病最常見的表現形式HAART出現前，在美國發(fā)病率約30%，ART時代發(fā)生率降低了75%-80%多發(fā)生于CD4計數100-150超過6月以上，考慮終止二級預防若CD4 計數下降至 100-150，重新開始二級預防即使是CD4水平很高（1250）仍然可以復發(fā)；終止二級預防后，復發(fā)率為每年3%,111,111,預防復發(fā)（2）,首選：纈更昔洛韋 900 mg PO QD 替代：更昔洛韋 5 mg/kg IV QD，每周5-7次膦甲酸 90-120 mg/kg IV QD西多福韋 5 mg/kg IV 隔周一次,