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1、2019慢性乙肝防治指南 解讀,10/15/2019,2,特點,言之有據(jù)，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則 重視預(yù)防，強調(diào)新生兒的接種 接軌國際，突出抗病毒的治療 博采眾議，個別內(nèi)容尚存爭議 通俗易懂，文字力求規(guī)范簡潔 幫助決策，并非強制防治標準,10/15/2019,3,依據(jù),Strader DB,et al. Hepatology,2019,39:1147-1171,10/15/2019,4,一、病原學(xué),HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖,電鏡下HBV顆粒,10/15/2019,5,HBV感染過程,一、病原學(xué),cccDNA-共價閉合環(huán)狀DNA,10/15/2019,6,HBV基因組結(jié)構(gòu),一、病原學(xué),10/15/2019

2、,7,HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即：前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū) 前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株 P基因變異主要見于POL/RT基因片段。在LAM治療中，最常見的是YMDD變異為YIDD或YVDD S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染,HBsAg陰性,一、病原學(xué),10/15/2019,8,根據(jù)HBV全基因序列差異8%或S區(qū)基因序列差異4%，目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和C IFN治療HBV應(yīng)答率：AD，BC，A、DB、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定 準種：以一優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群

3、6510h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV,一、病原學(xué),10/15/2019,9,全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億 我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51% HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實,二、流行病學(xué),10/15/2019,10,免疫清除期,非活動或 低復(fù)制期,再活動期,不治療 但應(yīng)檢測,免疫耐受,需治療,不治療 但應(yīng)檢測,需治療,HBV攜帶者 HBeAg(+)/ 抗-HB

4、e(-) HBV DNA + ALT 肝活檢 -,三、自然史,HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +,HBeAg(-)慢乙肝 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA + ALT + 肝活檢 +,非活動狀態(tài) HBsAg攜帶者 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA - ALT/AST - 肝活檢 -,10/15/2019,11,急性 HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代償期肝硬化 5年病死率70-86%,代償期肝硬化 5年病死率14-20%,青少年和成人期 5-10%,12-25%,5年,6

5、-15%,5年,25-30% 嬰幼兒期,三、自然史,10/15/2019,12,發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)地波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者 HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平等,三、自然史,10/15/2019,13,乙型肝炎疫苗預(yù)防 - 自2019年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費 - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為

6、嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護率87.8%，聯(lián)合 HBIG 保護率95-97% - 接種后有抗體應(yīng)答者保護效果一般至少持續(xù)12年,四、預(yù)防,10/15/2019,14,衛(wèi)生部2019年1月28日正式印發(fā)2019-2019年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃衛(wèi)疾控發(fā)(2019)39號 采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護新生兒和重點人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài) 規(guī)劃具體目標： 1、5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至1%以下 2、全人群乙肝表面抗原攜帶率降至7%以下 3、全人群乙肝表面抗原攜帶率已低于7%

7、的省份在原乙肝表面抗原攜帶率基礎(chǔ)上降低1個以上百分點,介紹：2019-2019年全國乙型肝炎防治規(guī)劃,10/15/2019,15,傳播途徑預(yù)防 - 大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器 械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴格消毒；嚴格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應(yīng)嚴格消毒；注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙 具等用品；進行正確性教育；對HBsAg陽性孕婦， 應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會,四、預(yù)防,10/15/2019,16,意外暴露HBV后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個月內(nèi)復(fù)

8、查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU， 并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1 和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20g,四、預(yù)防,10/15/2019,17,對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應(yīng)按照傳 染病防治法及時向疾病預(yù)防控制中心 (CDC) 報告 - 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻血和 國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等) 以外，可照常生活、學(xué)

9、習(xí)和工作，但要加強隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 HBV DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關(guān),四、預(yù)防,10/15/2019,18,乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染,五、臨床診斷,慢性 乙型肝炎,隱匿性 慢性乙肝,乙型肝炎 肝硬化,攜帶者,慢性HBV攜帶(耐受),非活動性HBsAg攜帶,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性 HBV 感染,代償期,失代償期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根據(jù)肝功能損害程度 分為輕度/中度/重度,分為活動期/靜止期,ALT正常,10/15/2019,

10、19, 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變,五、臨床診斷,10/15/2019,20, 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一

11、般屬Child-Pugh B、C級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償,五、臨床診斷,10/15/2019,21, 攜帶者 - 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示 Knodell 肝炎活動 指數(shù)(HAI)4

12、或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微,五、臨床診斷,10/15/2019,22, 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性 - 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性 外，其余HBV血清學(xué)標志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷,五、臨床診斷,10/15/2019,23,生化學(xué)檢查 - ALT、AST：一般可反映肝細胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時間(PT)：反映肝臟凝血因子合成

13、功能 - 膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC,六、實驗室檢查,10/15/2019,24,輕度：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標僅1-2項輕度異常者 中度：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間 重度：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實驗室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白32g/L，膽紅素85.5mol/L、凝血酶原

14、活動度60% - 40%三項檢測中有一項達上述程度者即可診斷為重度,介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型,10/15/2019,25,介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標,10/15/2019,26,HBV血清學(xué)檢測 - HBV血清學(xué)標志包括：HBsAg、抗-HBs、 HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM - HBV血清學(xué)標志檢測：酶免疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學(xué)發(fā)光法 - HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBsAg轉(zhuǎn)陰的同時抗-HBs轉(zhuǎn)陽 - HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg轉(zhuǎn)陰的同時抗-HBe轉(zhuǎn)陽,六、實驗室檢查,10/15/2019,27,

15、HBV DNA、基因型和變異檢測 - HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制的情況 - HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、 PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測定法 - HBsAg耐藥突變株檢測：HBV聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實時 PCR法、線性探針反向雜交法等,六、實驗室檢查,10/15/2019,28,可對肝臟、膽囊、脾臟進行 B 超、電子計算機斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查 影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別 診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病 情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病 變?nèi)鏗C

16、C等,七、影像學(xué)診斷,10/15/2019,29,慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN) 肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化,八、病理學(xué)診斷,10/15/2019,30,免疫組化法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內(nèi)存在

17、HBV 慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(G)、纖維化程度分期(S)，可參照2000年；國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng),八、病理學(xué)診斷,10/15/2019,31,介紹：H & E染色病理切片,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯， 界面炎癥向腺泡內(nèi)發(fā)展 成P-P橋和P-V-P橋,肝小葉,P,P,V,中央靜脈,肝細胞索,門管區(qū),10/15/2019,32,介紹：慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標準,10/15/2019,33,介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標準,10/15/2019,34,慢性乙肝治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ，減輕肝細胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻

18、止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間 慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵,九、治療的總體目標,10/15/2019,35,抗病毒治療的一般適應(yīng)證： HBV DNA105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA104拷貝/ml ALT2ULN；如IFN治療，ALT10ULN，TBIL2ULN ALT2ULN但肝組織學(xué)Knodell HAI4或G2炎癥壞死 具有并有或患者應(yīng)進行抗病毒治療；達不到上述標準者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療,十、抗病毒治療

19、的一般適應(yīng)證,10/15/2019,36,單項應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10 - 血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善達到某一規(guī)定值,十一、抗病毒治療應(yīng)答,10/15/2019,37,時間順序應(yīng)答 - 初始或早期應(yīng)答：治療12周時的應(yīng)答 - 治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時的應(yīng)答 - 持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上， 療效維持不變，無復(fù)發(fā) - 維持應(yīng)

20、答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢 測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常,十一、抗病毒治療應(yīng)答,10/15/2019,38,時間順序應(yīng)答 - 反彈：達到初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可有或無 ALT 升高。有時也指ALT和AST復(fù)常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 復(fù)發(fā)：達到治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后再 度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高,十一、抗病毒治療應(yīng)答,10/15/2019,39,聯(lián)

21、合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法) - 部分應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答(NR)：未達到以上應(yīng)答者,十一、抗病毒治療應(yīng)答,10/15/2019,40,干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平；HBV DNA2108 拷貝/ml；女性；病 程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對 治療依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治療前H

22、BV DNA、ALT水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要,十二、干擾素治療,10/15/2019,41,重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b 復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN) 長效干擾素：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點：保護以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量,介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素,10/15/2019,42,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 -

23、 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標，包括ALT、AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾病；尿人絨毛膜促性腺激 素(HCG)檢測以排除妊娠,十二、干擾素治療,10/15/2019,43,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個月應(yīng) 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標，包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；病

24、毒學(xué)標志，治療開始后每 3 個 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標；應(yīng)定期評估精神狀態(tài),十二、干擾素治療,10/15/2019,44,干擾素的不良反應(yīng)及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細胞和血小板減少 如NEU絕對計數(shù)0.75109/L，PLT30109/L，應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等,十二、干擾素治療,10/15/2019,45,干擾

25、素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前NEU計數(shù)1.0109/L和PLT計數(shù)50109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、TBIL51mol/L特別是以間接膽紅素為主者,十二、干擾素治療,10/15/2019,46,拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每

26、日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測 恩替卡韋(entecavir) 博路定 - 研究表明對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0,十三、核苷(酸)類似物治療,10/15/2019,47,應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個月一次；病毒學(xué) 指標治療開始后每3個月檢測一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和

27、肌酐等,十三、核苷(酸)類似物治療,10/15/2019,48,應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥,十三、核苷(酸)類似物治療,10/15/2019,49,免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法 胸腺肽1可增強非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全。對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽

28、11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月,十四、免疫調(diào)節(jié)治療,10/15/2019,50,我國臨床研究表明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格多中心隨機對照臨床試驗加以驗證 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機、對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證,十五、其他抗病毒藥物及中藥治療,10/15/2019,51,病位認識：在肝，傷于脾腎，兼及心肺 病邪特點：毒、濕、熱、瘀 辯證分型：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻 治療原則：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎 常用方劑：小柴胡

29、湯、茵陳蒿湯、強肝湯,介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認識,10/15/2019,52,不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究 不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者 已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進一步證實 干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進一步證實,十六、關(guān)于聯(lián)合治療,10/15/2019,53,慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學(xué)Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療；

30、如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動性HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應(yīng)每 3-6 個月進行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎 蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT2ULN且同時 HBV DNA陽性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,54,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1105拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療?？蛇x用 IFN(應(yīng)ALT10ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對HBV DNA陽性但低于1105拷貝

31、/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，則應(yīng) 抗病毒治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,55,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量 及療程的個體化；如治療6個月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,56,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次

32、口服。治療1年時如 HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT 復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,57,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA1104拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。治療至 檢測不出HBV D

33、NA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對達不到上述標準者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,58,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參

34、照阿德福韋酯,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,59,代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA104 拷貝/ml，ALT 正常 或升高。目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重。如認為有必要宜從小劑量開始,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,60,失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；?/p>

35、升高。治療 目標是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎(chǔ)上可給予拉米夫定治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,61,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者

36、病情決定拉米夫定停藥時間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,62,肝移植患者 - 應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個月開始服用拉米夫定，每 日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期 使用拉米夫定和小劑量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物,十七、抗病毒治療的推薦

37、意見,10/15/2019,63,其他特殊情況的處理 - 普通IFN治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN 治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN治療的療效 很低?？稍囉肞egIFN-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,64,其他特殊情況的處理 - 應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個月，或根據(jù)HBV DNA檢測陰性

38、后 撤換拉米夫定；也可使用IFN(建議重疊1-3個月) - 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,65,兒童患者 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的 適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2 - 在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,10/15/2019,66,肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如有效抑制肝組織炎癥

39、，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展 甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平,十八、抗炎保肝治療,10/15/2019,67,抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當選用抗炎和保肝藥物 不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物， 以免加重肝臟負擔及因藥物間相互 作用引起不良效應(yīng),十八、抗炎保肝治療,10/15/2019,68,抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ) 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，肝

40、纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎 應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組織學(xué)檢查，進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效,十九、抗纖維化治療,10/15/2019,69,型前膠原(PC)：反映肝內(nèi)型膠原合成，血清含量與肝纖程度一致，與血清球蛋白水平明顯相關(guān) 型膠原(-C)：反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖早期標志之一 層粘連蛋白(LN)：為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關(guān) 透明質(zhì)酸酶(HA)：由間質(zhì)細胞合成，可較準確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細

41、胞受損的狀況,介紹：血清肝纖維化標志物及其意義,10/15/2019,70,干擾素類 - 優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高， 療效相對持久，耐藥變異較少；缺點是需要注射 給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者 核苷(酸)類似物 - 優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，可用于肝功 能失代償者；缺點是療程相對不固定，HBeAg血清 學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐 藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化,二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程,10/15/2019,71,二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程,ALT2ULN HBV DNA1105拷貝/ml,ALT2ULN,ALT2ULN HB

42、V DNA1104拷貝/ml,普通IFN或PegIFN-2a 或拉米夫定 或阿德福韋酯 或恩替卡韋,觀察 ALT升高或 肝活檢有中重度炎癥者可考慮治療,普通IFN或PegIFN-2a 或拉米夫定 或阿德福韋酯 或恩替卡韋,HBeAg陽性,HBeAg陰性,代償性肝病,慢性乙型肝炎,失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者可用其他已批準的核苷(酸)類似物,10/15/2019,72,核苷(酸)類似物： 替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA) 克拉夫定(Clevudine，L-FMAU) 替諾福韋(Tenofovir，TDF) 恩曲他濱(Entri

43、citabine，F(xiàn)TC) 瑞莫福韋(Remofovir) 治療性乙肝疫苗： 合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗,介紹：在研的慢性乙型肝炎治療藥物,10/15/2019,73,停藥半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素、HBV血清學(xué)標志和HBV DNA，以后每3-6個月檢測1次，至少隨訪12個月 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每 6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查 對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查,二十一、患者隨訪,10/15/2019,74,對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3-6個月檢測AFP和腹部 B 超(必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC 對于肝硬化患者，還應(yīng)每1-2年進行胃鏡檢查或上消化道 X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況,二十一、患者隨訪,10/15/2019,75,歡 迎 指 正,