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1、蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腎內科 血液透析與肝素誘發(fā)的血小板減少癥 1 血液凈化標準操作規(guī)程 2010版 抗凝治療是血液凈化順利進行的重要環(huán)節(jié)評估血液凈化治療前患者的凝血狀態(tài)評估患者出血性疾病發(fā)生的風險評估患者臨床上血栓栓塞性疾病發(fā)生的風險凝血指標的檢測與評估抗凝劑的選擇和合理應用普通肝素低分子肝素枸櫞酸鈉阿加曲班無抗凝劑 2 3 4 基本概念 肝素誘發(fā)的血小板減少癥 heparininducedthrombocytopenia HIT 指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過程中 由肝素誘發(fā)的血小板減少 簡寫HIT 若同時并有血栓形成 則稱為肝素誘發(fā)的血小板減少癥和血栓形成 HITT 5 HIT的發(fā)病率

2、 HIT發(fā)病率 1 5 每年新發(fā)HIT患者高達60萬 其中被診斷并得到正確治療者1 8萬 3 高亞玥 2010年 197例患者 HIT發(fā)生率3 04 SyedS 2009年 薈萃分析15項研究 3818例MHD患者 抗體陽性率0 17 4 YamamotoS 1996 154例MHD患者 6例診斷為HIT 3 9 6 肝素誘發(fā)的血小板減少癥的分型 根據發(fā)病機制 I型 非免疫相關 又稱肝素相關的血小板減少癥 heparinassociatedthrombocytopenia 發(fā)生在初次使用普通肝素治療后的1 4天 大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結合而導致的血小板減少血小板計數一過性輕微減少 隨

3、著繼續(xù)使用肝素 血小板計數逐漸上升預后多數良好 無血栓或出血等后遺癥 7 II型HIT 免疫相關性 由肝素誘發(fā) 患者體內產生了針對血小板因子4 PF4 和肝素形成的復合物的抗體 H PF4抗體 多發(fā)生在肝素治療后5 10天表現為明顯的血小板減少 30 55 109 L 持續(xù)時間較長 一般無出血 發(fā)生血栓的概率高達30 80 可引起四肢血管閉塞 動靜脈血栓栓塞 亦稱為HITT 需停用肝素 使用替代抗凝劑及其他治療 8 臨床類型 針對血清H PF4抗體陽性的患者 根據抗體的產生 血小板減少或血栓形成情況 HIT可分為三個類型 隱性HIT 患者產生H PF4抗體 無血小板減少癥 HIT 患者產生H

4、PF4抗體 同時伴有血小板減少癥 HITT 患者產生H PF4抗體 同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥 9 HITT HIT 隱性HIT 血清H PF4抗體陽性的患者 10 MHD患者抗H PF4抗體陽性的意義 抗H PF4抗體在HIT發(fā)病中起重要作用 對MHD患者預后有顯著影響 曹磊 2009 抗H PF4抗體對MHD患者血栓并發(fā)癥 心血管事件有提示作用 與遠期預后有關CarrierM 2008 IgG特異性HIT抗體是預測MHD患者死亡的危險因素 MureebeL 2004 抗體陽性患者死亡率高 LeeEY 2003 MHD患者抗H PF4抗體陽性者 血管通路堵塞的發(fā)生率顯著升高 且與接受透

5、析時間長短等無關 AsmisLM 2008 抗H PF4抗體陽性并非MHD發(fā)生心血管事件和死亡的危險因素 11 按照HIT起病時間與應用肝素的關系 分為三型 典型HIT 血小板計數在肝素使用后第5 10天開始減少 速發(fā)型HIT 約25 30 的患者在肝素使用后24h突然出現血小板減少 這類患者體內存在既往接觸過肝素后產生的抗肝素 PF4抗體 通常在末次使用肝素3月內 遲發(fā)型HIT 肝素停用幾天后出現血小板減少 該型患者臨床表現較重 抗HIT抗體滴度高 12 HIT的發(fā)病機制 主要包括血小板減少和血液高凝狀態(tài)二方面 均與HIT抗體密切相關 肝素結合血小板因子4 PF4 形成肝素 PF4復合物 導

6、致PF4新的抗原表位暴露 刺激機體產生新抗體 H PF4抗體 肝素 PF4 IgG免疫復合物的形成 免疫復合物中IgG的Fc段與血小板表面的Fc IIa受體結合 激活血小板 活化的血小板進一步釋放PF4 并釋放微顆粒 促進凝血反應 13 發(fā)病機制 PF4與血管內皮細胞的硫酸肝素分子結合 并被HIT抗體識別 導致內皮細胞活化 并進一步釋放組織因子 參與抗體介導的內皮細胞損傷 進一步增加血栓形成的風險 HIT抗體可以活化單核細胞和中性粒細胞 表達組織因子 14 I型 非免疫反應 肝素分子上的陰電荷和血小板結合后 導致血小板被激活和消耗 II型 免疫介導 肝素誘發(fā)的血小板減少癥 Heparin in

7、ducedThrombocytopenia HIT 肝素誘發(fā)的血小板減少及血栓癥 HITTS 15 發(fā)生HIT的危險因素 肝素的來源和種類 來自牛肺的普通肝素 來自豬腸 普通肝素 低分子肝素不同患者人群 外科手術后 內科用藥 產科連續(xù)使用肝素的時間 每天使用肝素超過5 14d性別 女性 男性 16 肝素誘發(fā)的血小板減少癥的臨床表現 患者在接受肝素類制劑治療后5 10日內出現血小板計數顯著下降 下降 50 或絕對計數降至100 109 L以下 血小板計數降低 但出血少見血透患者反復出現動靜脈內瘺 靜脈留置血透導管等部位血栓栓塞 并發(fā)其他部位血栓 如深靜脈血栓栓塞 肺栓塞 心肌梗死 腦梗死和肢體動

8、脈栓塞 嚴重者危及生命 17 主要包括血小板計數和血清學檢查方法二大類 血小板計數 監(jiān)測血小板計數對于及早發(fā)現和診斷HIT至關重要 HIT的實驗室檢查 18 實驗室檢查血清學檢查方法 包括功能檢測法和免疫檢測法 兩種方法診斷HIT的敏感性均較高 功能檢測法 包括14C 血清素釋放試驗 5 羥色胺釋放試驗 SRA 和肝素誘導的血小板聚集實驗 HIPA 用于檢測能夠激活血小板并直接引起臨床上血小板減少的抗體 特異性高 診斷HIT的金標準 耗時長 對實驗設備和技術要求高 限制了其廣泛應用 HIT的實驗室檢查 19 免疫檢測法 包括酶聯免疫吸附法 ELISA 和快速顆粒膠免疫法 PaGIA 檢測抗肝素

9、 PF4復合物抗體或抗PF4與其他聚合離子復合物的抗體 20 酶聯免疫吸附法 ELISA 應用最廣泛 可以分為同時檢測IgG IgA和IgM的多抗體試劑盒及IgG特異性試劑盒 快速顆粒膠免疫法 PaGIA 優(yōu)點是實驗簡單 耗時短 實驗結果肉眼可以判斷 特點 靈敏度高 特異性較低抗體的滴度比單純陽性 陰性意義更大PaGIA法陰性結果可以排除HIT 21 血液凈化標準操作規(guī)程 2010版 中有關HIT的診斷標準 應用肝素類制劑治療后5 10日內血小板下降50 以上 或降至100 109 L以下 合并血栓 栓塞性疾病 深靜脈最常見 以及HIT抗體陽性可以臨床診斷HIT 停用肝素5 7日后 血小板計數

10、可恢復至正常 則更支持HIT的診斷 22 肝素誘發(fā)的血小板減少癥的診斷 根據臨床表現和實驗室檢查 使用肝素治療前常規(guī)測定血小板計數使用肝素后出現血小板計數下降超過50 或絕對值低于100 109 L者 積極尋找血小板減少的原因 除外非藥物誘發(fā)的血小板減少 脾亢 病毒感染 缺鐵 葉酸缺乏等 23 使用肝素5 14d出現新發(fā)血栓事件 動 靜脈血栓形成或栓塞 肝素注射部位出現皮膚損害或壞死等 血透患者出現動靜脈內瘺 靜脈留置血透導管等部位血栓栓塞 應注意HIT的可能可表現為深靜脈血栓栓塞 肺栓塞 心肌梗死 腦梗死和肢體動脈栓塞 有條件時 懷疑HIT者檢測抗肝素 PF4抗體 24 HIT的診斷 4T

11、臨床評分系統(tǒng) 1 WarkentinTE Circulation2004 110 e454 25 HIT的診斷 4T 臨床評分系統(tǒng) 2 4T 臨床評分系統(tǒng) 總分0 8分 6 8分為HIT高風險 4 5分為中度風險 0 3分為低風險 26 4T 評分低風險者 0 3分 HIT概率很低 4T 評分中度風險者 4 5分 抗體陰性者診斷HIT的概率為0 6 抗體陽性者 診斷HIT的概率達58 2 4T 評分高度風險者 6 8分 抗體陰性者診斷為HIT的概率為16 抗體陽性者診斷為HIT的概率為98 HIT的診斷 4T 臨床評分 27 MHD患者并發(fā)HIT 臨床上如何處理 28 HIT的治療 衛(wèi)生部 血

12、液凈化標準操作規(guī)程 2010版 有關HIT的治療 停用肝素類制劑 并給予抗血小板 抗凝或促纖溶治療 預防血栓形成 發(fā)生HIT后 一般禁止再使用肝素類制劑 在HIT發(fā)生后100天內 再次應用肝素或低分子肝素可誘發(fā)伴有全身過敏反應的急發(fā)性HIT 推薦選擇阿加曲班或枸櫞酸鈉作為抗凝藥物 或行無抗凝劑透析 29 HIT的治療 目前推薦的HIT治療有六個措施 停用一切形式的肝素 不僅停用靜脈 皮下注射肝素 還應避免使用一切肝素包被的器械 封管所用肝素 肝素化的透析液 避免使用肝素的時間通常需要抗肝素 PF4抗體轉陰或更長的時間 不能用低分子肝素代替普通肝素 抗H PF4抗體與低分子肝素存在交叉反應 監(jiān)測

13、血小板計數 直至血小板計數恢復正常 30 2 系統(tǒng)抗凝 更換血液凈化的抗凝方法改用直接凝血酶抑制劑和肝素樣物質 阿加曲班 asgatroban 來匹盧定 lepirudin 達那普利 danaparoid 比伐盧定 bivalirudin 枸櫞酸鈉抗凝無肝素透析 31 阿加曲班 asgatroban HD HDF患者 一般首劑量250 g kg 追加劑量2 g kg min 或2 g kg min 持續(xù)濾器前輸注 CRRT患者給予1 2 g kg min 持續(xù)濾器前輸注 血液凈化治療結束前20 30分鐘停止追加 依據患者血漿部分活化凝血酶原時間的監(jiān)測來調整劑量 血液凈化標準操作規(guī)程 2010版

14、 32 3 預防血栓形成 給予抗血小板 抗凝或促纖溶治療 預防血栓形成 HIT治療時間難以確定 抗凝治療至少持續(xù)2 3月 高度懷疑HIT時 如果尚未使用華法林 不推薦立即使用華法林來預防血栓形成 華法林可能加重血栓形成 引起肢體壞疽 皮膚壞死 如使用華法林治療HIT相關的深靜脈血栓 需在血小板計數恢復正常后方可使用 如果如果在診斷HIT之前已經使用華法林 一旦診斷HIT后 需用VitK拮抗華法林 以降低微血管血栓及皮膚壞死的風險 33 4 完善血清學檢查 需明確 無論使用何種檢測方法 實驗室檢查結果不應用于指導制定最初的治療方案 僅用于證實HIT的臨床診斷并指導后續(xù)治療 5 監(jiān)測患者是否存在深靜脈血栓 采取相應的預防和治療措施 34 6 避免預防性輸血小板 HIT患者出血情況少見 輸血小板可能加重高凝狀態(tài) 增加血栓形成的風險如果患者確實存在明顯出血 或需行手術 可以適當治療性輸血小板 35 HIT的預防 控制肝素的使用時間 可能的話 連續(xù)使用肝素小于5天 有條件時 血透過程中使用低分子肝素代替普通肝素選擇來源于牛肺的普通肝素在開始使用肝素的4 14天 每隔一天 監(jiān)測血小板計數 以盡早發(fā)現血小板計數的變化使用肝素前仔細詢問既往使用肝素的病史 有無血栓形成史 36 謝謝 37 2019 12 19 38