《生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第17章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第17章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（76頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第第 17 17 章章Cell Communication and Signal Transduction單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng)直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物 通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)外界環(huán)境變化時(shí) 細(xì)胞具有細(xì)胞具有社會(huì)性社會(huì)性 細(xì)胞間存在復(fù)雜的細(xì)胞間存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系 信號(hào)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間的聯(lián)系通過(guò)信號(hào)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間的聯(lián)系通過(guò)受體受體和和信號(hào)分子信號(hào)分子 細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化的應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程即細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化的應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程即是細(xì)胞信息傳遞，其是細(xì)胞信

2、息傳遞，其本質(zhì)本質(zhì)是將環(huán)境信號(hào)是將環(huán)境信號(hào)經(jīng)一系列環(huán)節(jié)變成細(xì)胞內(nèi)的具體應(yīng)答：經(jīng)一系列環(huán)節(jié)變成細(xì)胞內(nèi)的具體應(yīng)答： 一、酶活性的改變一、酶活性的改變 二、基因表達(dá)的改變二、基因表達(dá)的改變 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)與受體細(xì)胞信號(hào)與受體一、細(xì)胞間通訊類(lèi)型一、細(xì)胞間通訊類(lèi)型1 1、間接聯(lián)系型：通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)分子、間接聯(lián)系型：通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)分子2 2、直接聯(lián)系型：通過(guò)縫隙連接、直接聯(lián)系型：通過(guò)縫隙連接3 3、直接接觸型：通過(guò)質(zhì)膜結(jié)合分子、直接接觸型：通過(guò)質(zhì)膜結(jié)合分子二、化學(xué)信號(hào)的種類(lèi)二、化學(xué)信號(hào)的種類(lèi)（一）胞間通訊的信息分子（第一信使）（一）胞間通訊的信息分子（第一信使）1 1、定義、定義* *：由細(xì)胞

3、分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命 活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)?；顒?dòng)的化學(xué)物質(zhì)。 2 2、種類(lèi)、種類(lèi) 激激 素素: : 如胰島素、甲狀腺素等如胰島素、甲狀腺素等 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì): : 如乙酰膽堿、腎上腺素等如乙酰膽堿、腎上腺素等 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子: : 如上皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞如上皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞 生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子等 細(xì)胞因子細(xì)胞因子: : 如白介素、干擾素、腫瘤如白介素、干擾素、腫瘤 壞死因子等壞死因子等 注注: :細(xì)胞因子的概念中包含了生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子的概念中包含了生長(zhǎng)因子蛋白質(zhì)和肽類(lèi)蛋白質(zhì)和肽類(lèi): : （ 如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）氨基酸

4、及其衍生物氨基酸及其衍生物: : （如甲狀腺素、腎上腺素等）（如甲狀腺素、腎上腺素等）類(lèi)固醇激素類(lèi)固醇激素: : （如糖皮質(zhì)激素、性激素等）如糖皮質(zhì)激素、性激素等）脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物: : （如前列腺素）（如前列腺素）氣體氣體: :（如一氧化氮、一氧化碳（如一氧化氮、一氧化碳等等）化學(xué)本質(zhì)化學(xué)本質(zhì)二、胞內(nèi)通訊的信息分子二、胞內(nèi)通訊的信息分子1 1、定義：、定義： 在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。2 2、種類(lèi)：、種類(lèi)： 無(wú)機(jī)離子無(wú)機(jī)離子 如如: :Ca2+等等 核苷酸核苷酸- -如如: : cAMP、cGMP 糖類(lèi)衍生物糖類(lèi)衍生物- -如如: : I

5、P3 脂類(lèi)衍生物脂類(lèi)衍生物- -如如: : DG 信號(hào)蛋白分子信號(hào)蛋白分子- -原癌基因類(lèi)表達(dá)產(chǎn)物，原癌基因類(lèi)表達(dá)產(chǎn)物， 如如G蛋白、蛋白激酶等。蛋白、蛋白激酶等。（第二信使（第二信使*）三、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式三、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式* * 1 1、內(nèi)分泌：、內(nèi)分泌： 分泌腺分泌，入血，作用緩慢而持久分泌腺分泌，入血，作用緩慢而持久 2 2、旁分泌：、旁分泌： 不進(jìn)入血流，作用快、持續(xù)時(shí)間短。不進(jìn)入血流，作用快、持續(xù)時(shí)間短。 3 3、自分泌、自分泌： 在細(xì)胞自身發(fā)揮作用。在細(xì)胞自身發(fā)揮作用。 4 4、突觸傳遞：、突觸傳遞： 通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)，作用快，時(shí)間短。通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)，作用快，時(shí)間

6、短。 注：上述化學(xué)信號(hào)分子均通過(guò)注：上述化學(xué)信號(hào)分子均通過(guò)受體受體發(fā)揮作用發(fā)揮作用受體受體信號(hào)分子信號(hào)分子血液血液信號(hào)分子信號(hào)分子（亦稱(chēng)局部介質(zhì)）（亦稱(chēng)局部介質(zhì)）信號(hào)分子信號(hào)分子受體受體軸突軸突神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿神經(jīng)元細(xì)胞體神經(jīng)元細(xì)胞體突觸突觸靶細(xì)胞靶細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞旁分泌細(xì)胞旁分泌細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞內(nèi)分泌內(nèi)分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌突觸信號(hào)傳遞突觸信號(hào)傳遞間接通訊的四種方式間接通訊的四種方式 （一）受體的概念（一）受體的概念 1 1、定義定義* *：是靶是靶細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上或或細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)特異識(shí)別生特異識(shí)別生 物活性物質(zhì)并與之結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效物活

7、性物質(zhì)并與之結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效 應(yīng)的物質(zhì)。應(yīng)的物質(zhì)。 2 2、化學(xué)本質(zhì)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白（絕大多數(shù)）糖蛋白（絕大多數(shù)） 糖脂（個(gè)別）糖脂（個(gè)別） 3 3、存在部位：存在部位：細(xì)胞膜（多）細(xì)胞膜（多） 細(xì)胞內(nèi)（胞漿細(xì)胞內(nèi)（胞漿/ /核）核） 四、受體（四、受體（Receptor） 配體配體 ( (ligand) ) ： - -能與受體特異結(jié)合的活性物質(zhì)。能與受體特異結(jié)合的活性物質(zhì)。 配體的來(lái)源：配體的來(lái)源： 內(nèi)源性?xún)?nèi)源性- -信息分子信息分子 外源性外源性- -藥物、毒物藥物、毒物（二）受體作用的特點(diǎn)（二）受體作用的特點(diǎn)* * 1 1、特異性、特異性 2 2、親合性、親合性 3 3、飽和性、飽和

8、性 4 4、可逆性、可逆性 5 5、產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)、產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)( (三三) )受體的分類(lèi)和結(jié)構(gòu)受體的分類(lèi)和結(jié)構(gòu)存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是糖蛋糖蛋白白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為：。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為：離子通道型受體離子通道型受體G G蛋白偶聯(lián)型受體蛋白偶聯(lián)型受體* *催化型受體催化型受體酶偶聯(lián)型受體酶偶聯(lián)型受體 1.1.膜受體膜受體* *(membrane receptor)(membrane receptor)按在細(xì)胞中的位置分：按在細(xì)胞中的位置分：細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 (1) 離子通道型受體（離子

9、通道型受體（配體門(mén)控型配體門(mén)控型）主要見(jiàn)于主要見(jiàn)于可興奮細(xì)胞可興奮細(xì)胞的突觸信號(hào)傳遞。的突觸信號(hào)傳遞。 （神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的作用）（神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的作用）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 多亞基裝配成跨膜離子通道復(fù)合物多亞基裝配成跨膜離子通道復(fù)合物(筒狀寡聚體筒狀寡聚體)。 本身既有配體結(jié)合部位又有離子通道。本身既有配體結(jié)合部位又有離子通道。作作用用特特點(diǎn)點(diǎn) 受體未與配體結(jié)合時(shí)，通道是關(guān)閉的，受體未與配體結(jié)合時(shí)，通道是關(guān)閉的， 一旦受體被激活，蛋白大分子突然變構(gòu)而出現(xiàn)一旦受體被激活，蛋白大分子突然變構(gòu)而出現(xiàn) 瞬時(shí)的貫穿細(xì)胞膜的通道，選擇性地允許某種瞬時(shí)的貫穿細(xì)胞膜的通道，選擇性地允許某種 離子跨膜移動(dòng)而

10、出現(xiàn)電反應(yīng)，改變突觸后離子跨膜移動(dòng)而出現(xiàn)電反應(yīng)，改變突觸后 細(xì)胞的細(xì)胞的 興奮性。興奮性。根據(jù)通道對(duì)離子的選擇性，可以將其分成：根據(jù)通道對(duì)離子的選擇性，可以將其分成： 陽(yáng)離子通道陽(yáng)離子通道 陰離子通道陰離子通道分分類(lèi)類(lèi)乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(2)*G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 (G protein linked receptors) N端在膜外，常被多糖修飾。端在膜外，常被多糖修飾。 G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)許多胞外信號(hào)分子許多胞外信號(hào)分子的細(xì)胞應(yīng)答的細(xì)胞應(yīng)答, A A、參與物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、參與物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié); B; B、參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控 一條一條肽鏈組成，具有

11、肽鏈組成，具有7個(gè)疏水結(jié)構(gòu)域，個(gè)疏水結(jié)構(gòu)域，7次次橫跨細(xì)橫跨細(xì) 胞膜，分子大部分在雙層脂膜中。胞膜，分子大部分在雙層脂膜中。結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點(diǎn)點(diǎn) C端在胞內(nèi)側(cè)，有端在胞內(nèi)側(cè)，有G蛋白蛋白的識(shí)別順序的識(shí)別順序作作用用特特點(diǎn)點(diǎn)配體與受體結(jié)合，受體變構(gòu)，通過(guò)配體與受體結(jié)合，受體變構(gòu)，通過(guò)G蛋白蛋白介介導(dǎo)，激活或抑制效應(yīng)蛋白或酶。導(dǎo)，激活或抑制效應(yīng)蛋白或酶。 G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體又稱(chēng)七個(gè)跨膜又稱(chēng)七個(gè)跨膜 螺旋受體螺旋受體/蛇型受體蛇型受體 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)G蛋白偶蛋白偶聯(lián)區(qū)聯(lián)區(qū)返回(3)催化型受體催化型受體 (catalytic receptors) 受體本身是一種具有跨膜結(jié)

12、構(gòu)的受體本身是一種具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白酶蛋白。胞外區(qū)胞外區(qū):胞外與配體結(jié)合區(qū)胞外與配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)跨膜區(qū):一次跨膜疏水結(jié)構(gòu)區(qū)一次跨膜疏水結(jié)構(gòu)區(qū)胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū):胞內(nèi)具有酶催化活性和調(diào)節(jié)區(qū)胞內(nèi)具有酶催化活性和調(diào)節(jié)區(qū) 有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)：有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)：許多生長(zhǎng)因子如許多生長(zhǎng)因子如EGF, PDGF, insulin等的受體具等的受體具酪酪氨酸激酶活性氨酸激酶活性，也存在其它酶活性的受體。，也存在其它酶活性的受體。單跨膜單跨膜螺旋受體螺旋受體 特點(diǎn)：特點(diǎn)：受體本身無(wú)催化活性，與配受體本身無(wú)催化活性，與配體結(jié)合后，可與體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性?，F(xiàn)出酶活性。 功能：功能

13、：為多種細(xì)胞因子的受體。如為多種細(xì)胞因子的受體。如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。(4) (4) 酶偶聯(lián)型受體：酶偶聯(lián)型受體：PP. .2.胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體位于位于細(xì)胞漿細(xì)胞漿和和細(xì)胞核細(xì)胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。n多數(shù)位于細(xì)胞核內(nèi)多數(shù)位于細(xì)胞核內(nèi)n配體多為親脂化合物，可穿過(guò)細(xì)胞膜配體多為親脂化合物，可穿過(guò)細(xì)胞膜n受體本身是轉(zhuǎn)錄因子，激活后影響轉(zhuǎn)錄受體本身是轉(zhuǎn)錄因子，激活后影響轉(zhuǎn)錄類(lèi)固醇激素、甲狀腺激素等的受體屬此類(lèi)類(lèi)固醇激素、甲狀腺激素等的受體屬此類(lèi)第第 二二 節(jié)節(jié) 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 及其下游胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其下游胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一

14、）（一）G 蛋蛋 白白（G protein）GTP binding protein(鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合蛋白鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合蛋白) G蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)* *： A、能與能與GDP/GTP結(jié)合結(jié)合 B、由由 三個(gè)亞基組成三個(gè)亞基組成 C、有兩種存在形式有兩種存在形式* * -GDP -GTP （無(wú)活性）（無(wú)活性） （有活性）（有活性） D、位于細(xì)胞膜胞漿面位于細(xì)胞膜胞漿面一、一、G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的種類(lèi)及功用蛋白的種類(lèi)及功用s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的

15、的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)離離子子通通道道T T * * * * 激激活活視視覺(jué)覺(jué)蛋蛋白白的的類(lèi)類(lèi)型型 亞亞基基功功能能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)離離子子通通道道T T * * * * 激激活活視視覺(jué)覺(jué)蛋蛋白白的的類(lèi)類(lèi)型型 亞亞基基功功能能* *o o表表示示另另一一種種( (o ot th he er r) )T T：傳傳

16、導(dǎo)導(dǎo)素素(transductin)霍亂毒素和百日咳毒素可與霍亂毒素和百日咳毒素可與G G蛋白蛋白 亞基亞基結(jié)合，改結(jié)合，改變其功能而引起毒性反應(yīng)。變其功能而引起毒性反應(yīng)。Gs 的作用機(jī)制的作用機(jī)制激活型受體激活型受體 （Rs）腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化活化 Gs（偶聯(lián)蛋白）（偶聯(lián)蛋白）ATPcAMPGi 的作用機(jī)制的作用機(jī)制抑制型受體抑制型受體 （Ri） Gi（偶聯(lián)蛋白）（偶聯(lián)蛋白）腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）失活失活 不同不同 、相同相同 s iGs是激活型受體是激活型受體Rs與與AC之間的偶聯(lián)蛋白。之間的偶聯(lián)蛋白。配體配體配體配體Gs和和Gi的效應(yīng)酶都是的效應(yīng)酶都是AC（

17、二）跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制（二）跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP同一胞外信號(hào)，作用于同一胞外信號(hào)，作用于不同不同的受體，可激活或的受體，可激活或抑制抑制AC，從而升高或降低，從而升高或降低cAMP。腎上腺素腎上腺素2受體（抑制型）受體（抑制型）受體（激活型）受體（激活型）ACACcAMPcAMPG q的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用（肌醇磷脂信號(hào)通路肌醇磷脂信號(hào)通路）磷脂酶磷脂酶C（PLC ）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（二磷酸（PIP2）1，4，5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3）二酰甘油（二酰甘油（DG）IP3/Ca2+信號(hào)通路信號(hào)通路+雙信號(hào)系統(tǒng)雙

18、信號(hào)系統(tǒng)第二信使第二信使DG/PKC信號(hào)通路信號(hào)通路Gq激活激活水解水解生成生成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Gq PLC- +PIP2DGPKC+IP3Ca2+ /CaM配體配體系列生物效應(yīng)系列生物效應(yīng)G q的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)” IP3/Ca2+-CaMK DG/ Ca2+-PKC G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體Gs（激活型）（激活型）Gi（抑制型）（抑制型）Gq（激活雙信號(hào)系統(tǒng)）（激活雙信號(hào)系統(tǒng)）RsRiR 效應(yīng)酶：效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 效應(yīng)酶：效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 效應(yīng)酶：效應(yīng)酶：磷脂酶磷脂酶C（PLC）ATP cAMP影響影響PKA 活性活性PIP2 IP3D

19、GPKCCa 2+ 信號(hào)系統(tǒng)信號(hào)系統(tǒng)+-（三）胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1 1、cAMP-PKA信號(hào)通路信號(hào)通路* *2.2. DG/Ca2+-PKC信號(hào)通路信號(hào)通路配基配基 - 受體受體G蛋白蛋白s/i腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)蛋白激酶蛋白激酶A*1、cAMP-PKA信號(hào)通路信號(hào)通路調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝影響基因表達(dá)影響基因表達(dá)（1） cAMP 的合成與分解的合成與分解ATP腺苷酸環(huán)化酶Mg2+PPicAMP磷酸二酯酶H2OMg2+5-AMPNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPAC

20、PPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)（2 2）cAMP的作用機(jī)制：通過(guò)影響的作用機(jī)制：通過(guò)影響PKA的活性的活性 而發(fā)揮作用而發(fā)揮作用PKA的組成的組成R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基4 4個(gè)亞基結(jié)合在一起個(gè)亞基結(jié)合在一起無(wú)活性，調(diào)節(jié)亞基與無(wú)活性，調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后，催化結(jié)合后，催化亞基與之分離而具有亞基與之分離而具有活性活性（3 3）PKA的作用：的作用： 催化效應(yīng)蛋白磷酸化催化效應(yīng)蛋白磷酸化- -調(diào)節(jié)代調(diào)節(jié)代

21、 謝謝，如腎上腺素升高血糖。，如腎上腺素升高血糖。 進(jìn)入細(xì)胞核使進(jìn)入細(xì)胞核使cAMP反應(yīng)元件反應(yīng)元件 結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化）磷酸化 形成形成CREB二聚體二聚體促進(jìn)轉(zhuǎn)錄促進(jìn)轉(zhuǎn)錄 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi腎上腺素對(duì)糖腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素- -受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活激活蛋白蛋白 激活激活A(yù)CATPcAMPPKA 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP（第二信使）（第二信使） 無(wú)活性無(wú)活

22、性PKA 有活性有活性PKA ATP Mg 2+ 無(wú)活性的磷無(wú)活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶-P-P 無(wú)活性的無(wú)活性的磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的磷酸化酶磷酸化酶a-P-PATP Mg 2+糖原磷酸化酶的激活與失活糖原磷酸化酶的激活與失活腎上腺素腎上腺素受受體體102104106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖108腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的區(qū)有一共同的DNA序列，稱(chēng)為序列，稱(chēng)為cAMP應(yīng)答應(yīng)答元件元件( (CRE) )。CRE可與可

23、與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 ( (CREB) )相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(4) (4) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 效應(yīng)蛋白磷酸化效應(yīng)蛋白磷酸化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)ATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改變酶活性改變促進(jìn)基因表達(dá)促進(jìn)基因表達(dá)生物效應(yīng)生物效應(yīng)AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-

24、蛋白激酶蛋白激酶A途徑總結(jié)途徑總結(jié)*RGAC2 2、DG/Ca2+PKC信號(hào)通路信號(hào)通路組成組成:胞外信息分子，胞外信息分子， Gq蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C (phospholipase C, PLC)二酯酰甘油二酯酰甘油(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )配體配體受體受體PLC （磷脂酶磷脂酶C）PIP2IP3Ca2蛋白激酶蛋白激酶CDAGGq蛋白蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶酶/靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 +生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)途

25、徑為信號(hào)傳導(dǎo)途徑為：基因的活化基因的活化磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4，5二磷酸二磷酸CH2OCHCH2OOCCPR1OOOOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOR2POOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOHOCH2OCHCH2OOHCCR1OOR2IP3DAG PIP2 PLC（1） DAG、IP3的生成的生成PIP2磷脂酶磷脂酶CDAG + IP （2）DAG和和IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同協(xié)同下下激活激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使促使Ca2+釋放

26、釋放 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)早期反應(yīng)和和晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)。（ 3）PKC的生理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信號(hào)PKCmRNAsFosJun早期反應(yīng)晚期反應(yīng)（基因活化）PKCPPAP-1PKC PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化對(duì)基因的早期活化和晚期活化二、細(xì)胞內(nèi)二、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡與穩(wěn)態(tài)平衡與Ca2+信號(hào)通路信號(hào)通路細(xì)胞靜息時(shí)：細(xì)胞靜息時(shí)：Ca2+i i 低低細(xì)胞激活時(shí)：細(xì)胞激活時(shí)：Ca2

27、+i i 高高胞外：胞外：Ca2+=10-3mol/L胞內(nèi)：胞內(nèi)：Ca2+=10-7mol/LCaCa2+2+: :重要的第二信使重要的第二信使“鈣庫(kù)鈣庫(kù)” ： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體 Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個(gè)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。氨基酸殘基）。

28、組成組成Ca2+- CaM激酶途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：激酶途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括： 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào) 鈣通道鈣通道 胞漿（胞漿（Ca2+） CaM 激活激活CaM激酶激酶 底物蛋白底物蛋白 /酶磷酸化酶磷酸化 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 受體受體 Gq磷脂酶磷脂酶CDAG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（CaM）Ca2+-CaMPKC鈣調(diào)蛋白激酶鈣調(diào)蛋白激酶 靶蛋白靶蛋白 或酶或酶靶蛋白或靶蛋白或酶磷酸化酶磷酸化生理效應(yīng)生理效應(yīng)IP3Ca2+Ca2+PIP2質(zhì)膜質(zhì)膜胞漿胞漿胞外胞外配體配體調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá) 三、催化型受體和酶偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)三、催化型受體和酶偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)催化型受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)

29、導(dǎo)催化型受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：受體本身具有酶活性，直接作用胞內(nèi)底物受體本身具有酶活性，直接作用胞內(nèi)底物酶偶聯(lián)受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶偶聯(lián)受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：受體與酶偶聯(lián)后作用于胞內(nèi)底物受體與酶偶聯(lián)后作用于胞內(nèi)底物（一）酪氨酸蛋白激酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）酪氨酸蛋白激酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1. 1. 受體的結(jié)構(gòu)受體的結(jié)構(gòu)具有酪氨酸蛋白激酶（具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的受體，稱(chēng)）活性的受體，稱(chēng)為為受體酪氨酸蛋白激酶（受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），），其結(jié)構(gòu)有共性：其結(jié)構(gòu)有共性：2.2.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生長(zhǎng)因子與生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合受體結(jié)合受體二聚化受體二聚化或寡聚化或寡聚化受體

30、構(gòu)象受體構(gòu)象變化變化受體激活發(fā)生受體激活發(fā)生自身磷酸化自身磷酸化磷酸化的受體使底物的磷酸化的受體使底物的酪氨酸酪氨酸磷酸化，將信息向下游傳遞。磷酸化，將信息向下游傳遞。催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化自身磷酸化并磷酸化中介分子并磷酸化中介分子 Grb2和和SOS，使，使其活化，其活化，進(jìn)而激活進(jìn)而激活Ras蛋白蛋白，開(kāi)啟為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞開(kāi)啟為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有的過(guò)程所共有的Ras通路通路。3 3. Ras-MAPK信號(hào)通路信號(hào)通路 Grb2: 生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白SOS 蛋白蛋白: 一種鳥(niǎo)苷酸釋放因子，通過(guò)一種鳥(niǎo)苷酸釋放因

31、子，通過(guò)Grb2作用于小作用于小G 蛋白使蛋白使Ras活化?；罨?。Ras蛋白：蛋白：一族原癌基因產(chǎn)物，稱(chēng)為一族原癌基因產(chǎn)物，稱(chēng)為小小G蛋白蛋白家族家族，結(jié)合，結(jié)合 GTP有活性有活性,結(jié)合結(jié)合GDP無(wú)活性。無(wú)活性。Grb2(growth factor receptor-bound protein 2）識(shí)別磷酸化的酪氨酸識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合殘基并與之結(jié)合。 組成：組成：催化催化型型受體，受體，Grb2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH3SOS的結(jié)合域的結(jié)合域(生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白) SOS (一種鳥(niǎo)苷酸交換因子一種鳥(niǎo)苷酸交

32、換因子)富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使結(jié)合，促使Ras的的GDP換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似于原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似于G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK, Raf蛋白蛋白），是一組），是一組酶兼底物的蛋白分子。酶兼底物的蛋白分子。 催化型受體催化型受體 生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白(Grb2) SOS(鳥(niǎo)苷酸釋放因子鳥(niǎo)

33、苷酸釋放因子) Ras蛋白蛋白(小小G蛋白蛋白) Raf蛋白蛋白 絲裂原激活蛋白激酶絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)系統(tǒng)系統(tǒng) Ras-MAPK信號(hào)途徑信號(hào)途徑 細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)細(xì)胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)細(xì)細(xì)胞胞膜膜二聚化二聚化（二）鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G G途徑）途徑）受體受體-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclas

34、e, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)1、組成、組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP使有關(guān)蛋白或酶類(lèi)的使有關(guān)蛋白或酶類(lèi)的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化2、PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心房肽、生理效應(yīng)：如心房肽、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。3、 cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑心房肽心房肽(ANP)NO, CO可溶性可溶性 GCPKGcGMP受體型受體型

35、 GC酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)（三）酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體本身不具有酶催化活性，但胞內(nèi)部分含酪受體本身不具有酶催化活性，但胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點(diǎn)氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點(diǎn) 受體為多亞基的復(fù)合物，配體和受體結(jié)合使多亞受體為多亞基的復(fù)合物，配體和受體結(jié)合使多亞基聚合，激活胞漿中的基聚合，激活胞漿中的非受體酪氨酸蛋白激酶。非受體酪氨酸蛋白激酶。 酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體舉例舉例: :干擾素誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制干擾素誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制 JAKs-STAT途徑途徑干擾素質(zhì)膜干擾素應(yīng)答元件核膜基因PPJAK

36、非活化的STAT單體113918448113P91P84P481139184PPP磷酸化的STA T復(fù)合體酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶核因子核因子 B途徑途徑核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) 在胞漿與抑制性蛋白質(zhì)結(jié)合形成無(wú)活性的復(fù)合物在胞漿與抑制性蛋白質(zhì)結(jié)合形成無(wú)活性的復(fù)合物。 TNFCer( (神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺) ) 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)氧化應(yīng)急氧化應(yīng)急( (病毒感染、病毒感染、脂多糖、活性氧中間脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈體、佛波酯、雙鏈RNARNA等等) )PKA、PKC等等激活激活NF- BNF- B的激活過(guò)程示意圖的激活過(guò)程示意圖該途徑主要

37、涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞?？缒ば盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 核內(nèi)受體核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體胞漿內(nèi)受

38、體 配體配體類(lèi)固醇激素類(lèi)固醇激素甲狀腺激素甲狀腺激素類(lèi)固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)類(lèi)固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑信息途徑2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3. 一種信息分子可作用于幾條信息傳遞途徑一種信息分子可作用于幾條信息傳遞途徑信息傳遞的交叉聯(lián)系信息傳遞的交叉聯(lián)系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是維持正常細(xì)胞代謝和存活所必需細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是維

39、持正常細(xì)胞代謝和存活所必需的，其的，其轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)將導(dǎo)致細(xì)胞代謝將導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂。紊亂。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與人類(lèi)健康和疾病密切相關(guān)，許多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與人類(lèi)健康和疾病密切相關(guān)，許多疾病的發(fā)生均涉及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。疾病的發(fā)生均涉及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可為藥物作用提供靶點(diǎn)。研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可為藥物作用提供靶點(diǎn)。與腫瘤與腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦損傷與缺血性腦損傷* 家族性高膽固醇血癥：家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷受體缺陷* * 非胰島素依賴(lài)型糖尿?。悍且葝u素依賴(lài)型糖尿?。?胰島素受體減少或功能障礙胰島素受體減少或功能障礙* 其他其他: 如霍亂和白日咳如霍亂和白日咳 的發(fā)病與的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān)蛋白的異常有關(guān)